Analizan la Utilidad y Eficacia de las Combinaciones de Beta-Lactámicos e Inhibidores de las Beta-Lactamasas

• AUTOR : Miller L, Ratnam K, Payne D
• TITULO ORIGINAL : Beta-Lactamase-Inhibitor Combinations in the 21st Century Current Agents and New Developments
• CITA : Current Opinion in Pharmacology 1(5):451-458, Oct 2001
• MICRO : Los autores describen cómo la asociación beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas permite evitar en muchos casos los mecanismos de resistencia bacteriana, sus aplicaciones clínicas y las posibilidades de nuevos desarrollos para el futuro.

 

Introducción

Los antibióticos beta-lactámicos actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana; sin embargo, las bacterias cuentan con gran cantidad de beta-lactamasas que destruyen el anillo central de la molécula y son la causa de la resistencia bacteriana. El agregado de sustituyentes y cadenas laterales al anillo beta-lactámico permite generar nuevos compuestos, con diferentes propiedades farmacológicas y especificidad hacia las beta-lactamasas. Cabe destacar que el número de beta-lactamasas ha aumentado exponencialmente en un período corto. Actualmente se conocen más de 255 miembros dentro de la superfamilia de las beta-lactamasas, muchas de ellas derivadas de las enzimas TEM y SHV, que pueden hidrolizar a las cefalosporinas de última generación o inactivar los inhibidores de las beta-lactamasas.

Una de las estrategias más eficaces para evitar la acción de estas enzimas es emplear combinaciones de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas. Este artículo revisa las combinaciones disponibles y las características más destacadas de las beta-lactamasas, y plantea las posibilidades para el futuro.

Beta-lactamasas de importancia clínica

Se organizan en 4 clases moleculares, de acuerdo con sus secuencias de aminoácidos: las de las clases A, C y D corresponden a serino-beta-lactamasas, mientras que las de la clase B son metalo-beta-lactamasas. Además, existe una clasificación funcional, que se describe junto con la molecular.

Beta-lactamasas de clase A. Corresponden a las más importantes desde el punto de vista clínico; las más frecuentes son las enzimas TEM-1 y SHV-1 (grupo funcional [GF] 2b). Suelen ser transportadas por plásmidos e inhibidas por los inhibidores disponibles; son responsables de la resistencia a las penicilinas y las primeras cefalosporinas. A partir de ellas, han derivado mutaciones de numerosas enzimas, que pueden actuar sobre un mayor número de sustratos, incluidas las cefalosporinas de tercera o cuarta generación (beta-lactamasas de espectro extendido [BLEE] gf 2be), o mostrar menor sensibilidad ante los inhibidores de las beta-lactamasas (TEM resistentes a los inhibidores [TRI] gf 2br). Las BLEE son las más difundidas, aunque los tipos específicos de TEM o SHV varían en las diferentes regiones geográficas; las TRI sólo se han encontrado en Europa y hay una sola enzima derivada de las SHV que presenta resistencia a los inhibidores (SHV-10).

Además de las TEM y las SHV, existen otras BLEE denominadas PER-1 y PER-2, que son sensibles a la inhibición por ácido clavulánico y por tazobactam. También se encuentran carbapenemasas, como IMI-1, NmcA y Sme-1 (gf 2f), que son raras y sensibles a los inhibidores disponibles en la actualidad, al meropenem y a las cefalosporinas de tercera generación.

Beta-lactamasas de clase B. Corresponden al GF 3 y son metaloenzimas con cinc en su sitio activo. Presentan un gran espectro de acción; se han detectado en cepas de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Enterobacteriaceae. Las más comunes son las IMP y VIM, presentes en Japón y en Europa, pero no en Estados Unidos. Pese a que los carbapenémicos son los beta-lactámicos más potentes y de más amplio espectro, cada vez se detectan más carbapenemasas, principalmente entre las metaloenzimas; no son sensibles a ningún inhibidor de las beta-lactamasas.

Beta-lactamasas de clase C. Corresponden al GF 1 y presentan gran importancia clínica. Se trata de cefalosporinasas que normalmente están codificadas en los cromosomas; la exposición a cefalosporinas genera selección de mutantes con desrepresión estable (SDM), con la consiguiente hiperproducción de enzimas de clase C. Se asocian con resistencia a cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación, así como a las combinaciones de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas. Este tipo de infecciones suelen ser intrahospitalarias o aparecer en áreas de cuidados intensivos y en pacientes inmunodeprimidos. Además de derivar de mutaciones cromosómicas, se han detectado enzimas de clase C codificadas en plásmidos, que pueden codificar más de un gen de resistencia. Por este motivo, no son sensibles a ninguna de las combinaciones de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas disponibles.

Beta-lactamasas de clase D. Corresponden al GF 2d y son enzimas que hidrolizan la oxacilina y presentan un sitio activo con serina. Se describieron diversas enzimas de clase D de amplio espectro (OXA), que se encuentran principalmente en Pseudomonas aeruginosa y le confieren resistencia a las cefalosporinas de tercera generación.

Enfoque terapéutico con combinaciones de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas

Actualmente hay 3 inhibidores en el mercado: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam; las combinaciones comprenden amoxicilina/clavulánico, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulánico. En algunos países también existe cefoperazona/sulbactam, que no está aprobado en Estados Unidos. Respecto de la amoxicilina/clavulánico, en Estados Unidos sólo se encuentra la formulación oral, mientras que en Europa, Asia y América Latina se comercializa tanto por vía oral como intravenosa; a la inversa, la asociación ampicilina/sulbactam, disponible sólo por vía intravenosa en Estados Unidos, se encuentra también como preparado oral en Europa y Asia.

Mientras que la asociación amoxicilina/clavulánico se indica para el tratamiento ambulatorio de las infecciones respiratorias bajas, otitis media, sinusitis, infecciones cutáneas y urinarias, las formulaciones intravenosas de las restantes asociaciones se utilizan principalmente en los pacientes internados. Todos los agentes presentes en estas combinaciones tienen actividad principalmente contra las beta-lactamasas de clase A.

Farmacocinética de las combinaciones

Después de la administración intravenosa, tanto la ampicilina como el sulbactam penetran rápidamente en los líquidos y tejidos extravasculares; las concentraciones peritoneales son > 90% de las plasmáticas. La piperacilina y el tazobactam se distribuyen en forma generalizada y alcanzan concentraciones en los distintos tejidos entre el 50% y el 100% de las séricas. La farmacocinética de la ticarcilina y del ácido clavulánico no se altera cuando se administran en asociación. Con la administración oral de amoxicilina/clavulánico se obtienen concentraciones plasmáticas similares a las alcanzadas con amoxicilina sola; la vida media del ácido clavulánico en asociación es de 1 hora y la de la amoxicilina, de 1.3 horas; se une en un 18% a las proteínas plasmáticas.

Actividad in vitro de las combinaciones orales en Estados Unidos en las infecciones respiratorias

Amoxicilina/clavulánico es uno de los agentes más eficaces contra las 3 bacterias que con más frecuencia se identifican en las infecciones respiratorias: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Se destaca su eficacia frente a S. penumoniae resistente a la penicilina. Más del 30% de las cepas de H. influenzae y del 90% de aquellas de M. catarrhalis producen beta-lactamasas, que son inhibidas por el ácido clavulánico en más del 99%.

Actividad in vitro de las combinaciones intravenosas en Estados Unidos

Estas formulaciones son activas frente a un amplio espectro de gérmenes grampositivos y gramnegativos. Son activas frente a cepas meticilinosensibles de Staphylococcus aureus pero no frente a las meticilinorresistentes. Tanto K. pneumoniae como Escherichia coli presentan mejor respuesta a piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulánico que a ampicilina/sulbactam, debido a hiperproducción de beta-lactamasas y de TRI.

Entre el 10% y el 20% de las cepas de E. coli y de K. pneumoniae producen BLEE, en relación directa con el uso de cefalosporinas de amplio espectro. En estos casos, los inhibidores más eficaces son el tazobactam y el ácido clavulánico, mientras que el sulbactam presenta menor actividad.

Las cepas de P. aeruginosa muestran resistencia creciente frente a diversos antibióticos como consecuencia de múltiples mecanismos. La asociación de piperacilina y tazobactam presenta 5% a 20% mayor actividad in vitro que ticarcilina/clavulánico, aunque en la práctica clínica debe tenerse en cuenta la selección de la dosis apropiada de piperacilina y la adición de un aminoglucósido para generar sinergia antibacteriana.

Usos de nicho

Stenotrophomonas maltophilia es una bacteria multirresistente que suele causar infecciones intrahospitalarias en pacientes inmunodeprimidos. Un estudio clínico mostró que la sensibilidad alcanzaba el 100% con minociclina y trimetoprima/sulfametoxazol, seguidos de ticarcilina/clavulánico, con casi 70% de sensibilidad. Por este motivo, este agente se considera una alternativa a trimetoprima/sulfametoxazol, o para su empleo conjunto en infecciones por bacterias multirresistentes.

Acinetobacter baumani también genera infecciones por cepas multirresistentes. El sulbactam presenta la mayor actividad contra este agente, por lo que se recomienda el tratamiento empírico con ampicilina/sulbactam ante la sospecha clínica de infecciones por A. baumanni.

Además de estos 2 casos, en que las asociaciones de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas encontraron una aplicación clínica única, no prevista en el momento de su lanzamiento, se plantea que se identificarán nuevas aplicaciones de nicho en el futuro.

Nuevas formulaciones para el siglo xxi

Se encuentran en desarrollo 2 nuevas formulaciones de amoxicilina/clavulánico oral: una pediátrica con doble dosis de amoxicilina y una para adultos de liberación prolongada, que permite alcanzar el doble de la concentración plasmática actual del antibiótico durante un período más prolongado. Con estas estrategias se apunta a atacar a bacterias causantes de infecciones respiratorias con CIM elevadas, incluidas la mayoría de las cepas de S. pneumoniae penicilinorresistentes. La dosis de ácido clavulánico no se modificó, ya que se demostró que es eficaz contra H.influenzae y M. catarrhalis productoras de beta-lactamasas.

La necesidad de inhibidores de las beta-lactamasas de segunda generación

Ninguno de los inhibidores disponibles en la actualidad es activo contra las beta-lactamasas de clase C, que representan un problema creciente en las infecciones intrahospitalarias. Un inhibidor de segunda generación debería presentar actividad contra las beta-lactamasas de clase A (GF 2b y 2be) y C (GF 1), e idealmente también contra las TRI (GF 2br) y otras. Los únicos nuevos inhibidores en investigación que presentan actividad bactericida contra beta-lactamasas de clase A y C son los carbapenems alquilidenos y los carbapenems sulfonas 2-beta sustituidos, aunque parece que estos últimos no continuarán en desarrollo.

También se han evaluado nuevos inhibidores de las metalo-beta-lactamasas; sin embargo, los resultados no han sido satisfactorios.

Conclusiones

Las combinaciones actuales de beta-lactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas tienen gran importancia en el tratamiento antibacteriano, ya que asocian gran eficacia con niveles muy bajos de resistencia bacteriana en comparación con otros grupos de antibióticos. Aunque sería deseable que se pudiera obtener un inhibidor de segunda generación con actividad contra las beta-lactamasas de clase A y C, ninguno de los compuestos en evaluación parece promisorio; los autores estiman que no habrá uno disponible al menos en los próximos 5 a 10 años. Por este motivo, el mayor adelanto sería optimizar las formulaciones de las combinaciones actuales para mejorar su eficacia antibacteriana. Los inhibidores de las beta-lactamasas presentan las siguientes ventajas en vistas de nuevos desarrollos farmacéuticos: su objetivo es la membrana celular, por lo que no se requiere su acceso dentro de la célula bacteriana y existe un profundo conocimiento acerca de las beta-lactamasas, que permitiría un desarrollo específico. Sin embargo, enfrentan dificultades, como establecer la combinación más adecuada de beta-lactámicos e inhibidores desde el punto de vista farmacocinético y farmacodinámico, y desarrollar un compuesto con amplio espectro contra las beta-lactamasas de clase A y C más importantes. El interés depositado en este tipo de antibióticos permitirá mantener su eficacia en el transcurso de este siglo.

Especialidad: Bibliografía - Infectología