La Terapia Hormonal en Dosis Bajas No se Asocia con un Aumento de la Densidad Mamaria

• AUTOR : Panoulis C, Lambrinoudaki I, Augoulea A, Creatsas G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Progestin May Modify the Effect of Low-Dose Hormone Therapy on Mammographic Breast Density
• CITA : Climacteric 12(3):240-247, Jun 2009
• MICRO : La terapia hormonal con estrógenos y progestágenos evita la involución del tejido mamario que tiene lugar después de la menopausia; en cambio, en la mayoría de las mujeres no parece asociarse con un aumento de la densidad mamaria.

 

Introducción

El tratamiento hormonal (TH) es muy eficaz para aliviar los síntomas climatéricos y la atrofia vulvovaginal. La TH también se asocia con beneficios sobre el hueso y con una reducción sustancial del riesgo de fracturas, y aunque los estudios de observación no pudieron confirmar el papel cardioprotector, otros trabajos revelaron un efecto beneficioso del TH sobre diversos factores de riesgo cardiovascular.

Los efectos del TH sobre la glándula mamaria son muy diversos; la administración aislada de estrógenos no incrementa (o reduce) el riesgo de cáncer de mama, mientras que la terapia combinada de estrógenos y progesterona aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar esta neoplasia, en relación con la duración del tratamiento.

La densidad mamaria, recuerdan los autores, refleja la cantidad de grasa y de elementos fibroglandulares; varía de una mujer a otra y está determinada por la edad, por el número de partos, por el índice de masa corporal (IMC) y por los esteroides ováricos. La densidad mamaria es un elemento de influencia decisiva en el riesgo de cáncer de mama; por otra parte, el aumento de la densidad de la mama puede afectar la sensibilidad y el valor predictor de la mamografía en la detección del cáncer mamario.

Las mujeres con aumento de la densidad mamaria tienen 4 a 6 veces más riesgo de presentar cáncer de mama. Si bien en la mayoría de ellas, el TH no modifica este parámetro, el tratamiento puede asociarse con un incremento focal, multifocal o difuso de la densidad y con un aumento del tamaño de los quistes y de los fibroadenomas. La magnitud de la involución glandular luego de la menopausia, la densidad mamaria en el momento del inicio del TH y las características del esquema farmacológico son factores que determinan la respuesta del tejido al TH. Por otra parte, añaden los autores, la apariencia radiográfica del tejido mamario depende de la distribución del epitelio, del estroma y de la grasa. La mamografía es un método de rastreo no invasivo y sensible para monitorear la respuesta del tejido mamario al TH. En este estudio, compararon el efecto de dos esquemas de TH en dosis bajas sobre la densidad de la mama, en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad mamaria previa.

Materiales y métodos

Se evaluaron 100 mujeres posmenopáusicas de 38 a 59 años; se excluyeron las que llevaban 1 año o menos de posmenopausia y las que habían interrumpido el TH en los 6 meses previos al estudio. Tampoco se incluyeron mujeres con antecedente de histerectomía, cáncer ginecológico, tromboembolismo o enfermedad hepática activa.

Se registraron los factores que pueden influir en la aparición del cáncer de mama, entre ellos, edad actual, edad en el momento de la menarca y de la menopausia, duración de la menopausia, IMC, edad en el momento de la primera gestación, número de partos y de abortos, lactancia, tabaquismo, consumo de alcohol y antecedentes familiares de enfermedad mamaria. El TH tenía por finalidad aliviar los síntomas vasomotores. Las participantes fueron aleatoriamente asignadas a la combinación de 17-beta-estradiol en dosis de 1 mg más drospirenona en dosis de 2 mg (E2/DRSP) o a 17-beta-estradiol en dosis de 1 mg más acetato de noretisterona en dosis de 0.5 mg (E2/NETA) durante 12 meses. Se realizó mamografía al inicio y al finalizar el tratamiento. Los estudios radiográficos fueron evaluados por un profesional independiente que desconocía el tratamiento de las participantes. Para evaluar las diferencias en la densidad mamaria se aplicó la clasificación de Wolfe. En casos particulares también se efectuó ecografía mamaria.

Las mamografías se clasificaron en cuatro categorías según el esquema de Wolfe modificado: el patrón N₁ refleja un parénquima casi exclusivamente de grasa con trabéculas pero sin conductos visibles; el patrón P₁ consiste esencialmente en grasa con un 25% de tejido fibroglandular; el patrón P₂ consiste en tejido fibroglandular con densidad heterogénea que ocupa más del 25% del parénquima, mientras que el patrón DY se caracteriza por tejido extremadamente denso. Finalmente, se comparó el patrón mamográfico entre las dos determinaciones.

Las variables se analizaron con la prueba ANOVA o con la prueba de chi cuadrado según el caso. Los puntajes de la mamografía se compararon entre los grupos con pruebas de chi cuadrado o con la prueba de Fisher.

Resultados

Ochenta y un mujeres completaron los 12 meses de tratamiento. Los grupos fueron semejantes en términos de los parámetros demográficos que afectan la densidad mamaria o el riesgo de aparición de cáncer de mama. No se registraron diferencias basales entre los grupos en la clasificación de Wolfe. En ninguna de las mujeres se observó involución del parénquima mamario a lo largo de los 12 meses de tratamiento. Tres mujeres (7.9%) tratadas con E2/DRSP y 7 (16.3%) asignadas a E2/NETA presentaron un aumento de la densidad de la glándula en los estudios mamográficos. En estas diez, este incremento motivó un cambio en la clasificación del patrón parenquimatoso; en las restantes 71 mujeres (87.7%) no se detectaron cambios en la densidad mamaria, en relación con el tratamiento.

Discusión

Los resultados de la investigación actual indican que el tratamiento durante 12 meses con dosis bajas de E2/NETA o E2/DRSP interrumpe la involución mamaria, sin cambios en el estado del parénquima mamario o en la densidad de la glándula en la mayoría de los casos. El 16.3% de las participantes asignadas a E2/NETA y el 7.9% de las que recibieron E2/DRSP subieron una categoría en la clasificación de Wolfe.

La depleción de estrógenos que tiene lugar en la menopausia se asocia con involución del tejido fibroglandular y de los elementos del estroma, gradualmente reemplazados por tejido adiposo. El proceso de involución se acompaña de una disminución de la densidad, con lo cual la mama se torna más radiolúcida. En consecuencia, la sensibilidad y la especificidad para detectar patologías mediante la mamografía aumentan.

En este estudio, la terapia con E2/NETA o con E2/DRSP evitó la regresión del tejido fibroglandular, por mecanismos que todavía no se comprenden por completo. Se ha visto que la terapia hormonal combinada con estrógenos y progestágenos induce un aumento de 3 a 5 veces en la actividad proliferativa del epitelio y de las células del estroma; el aumento de la densidad de la mama se constata unos pocos meses después de comenzado el tratamiento. Sin embargo, todavía no se sabe si la magnitud del aumento de la densidad de la mama depende de la duración de la terapia o si es independiente.

Dos estudios anteriores de los autores revelaron que la administración de dosis estándar de E2/NETA (2 mg y 1 mg, respectivamente) se asocia con un aumento de la densidad de la mama en el 31.4% y en el 31.8% de las mujeres. Otros trabajos demostraron resultados semejantes. En la investigación actual, el tratamiento con dosis bajas (1 mg/0.5 mg) aumentó la densidad de la mama en el 16.3% de las mujeres, un fenómeno que sugiere que los efectos del tratamiento sobre la densidad glandular dependen de la dosis y que los esquemas con dosis bajas podrían minimizar los efectos indeseados sobre la densidad, asociados con los estrógenos o con el componente progestacional de los tratamientos combinados.

Diversos trabajos clínicos y de observación revelaron que la terapia aislada con estrógenos no ejerce ningún efecto o aumenta levemente la densidad de la mama, mientras que el agregado de un progestágeno se acompaña de un aumento de la proliferación de las células de la mama y un incremento notorio de la densidad. El objetivo principal del agregado del componente progestacional es evitar la proliferación endometrial en las mujeres con útero intacto. La reducción de la dosis o, tal vez, la indicación de tratamientos cíclicos -no continuos- permiten la administración del componente progestacional sin que se comprometa la composición del endometrio.

Las progestágenos, señalan los autores, no ejercen un «efecto de clase» sobre el tejido mamario; los diversos componentes varían en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Según la afinidad de unión a los receptores A y B, los componentes modifican de manera diferente la proliferación del tejido mamario inducida por los estrógenos.

La drospirenona es un nuevo compuesto derivado de la 17-alfa espironolactona, con un perfil farmacológico semejante al de la progesterona. La drospirenona ejerce una fuerte acción antimineralocorticoidea y actividad antiandrogénica parcial; no se asocia con efectos estrogénicos, androgénicos ni glucocorticoideos. En el estudio actual, la combinación E2/DRSP detuvo en igual forma la involución de la mama que la combinación de E2/NETA. El tratamiento con E2/DRSP no indujo cambios en la densidad mamaria en el 92.1% de los casos y sólo se asoció con un aumento en el 7.9% de las participantes; el incremento fue significativamente inferior al que se registró con E2/NETA (16.3%). Debido a que la dosis de estrógenos fue semejante en los dos grupos, es razonable asumir que la diferencia en el aumento de la densidad de la mama obedece al componente progestacional.

En opinión de los autores, es probable que el menor efecto sobre la densidad mamaria con la combinación de E2/DRSP obedezca a la ausencia de acción androgénica y a la acción antiandrogénica parcial de la drospirenona.

Los cambios en la mama inducidos por el TH son transitorios, desaparecen rápidamente cuando el tratamiento se interrumpe. Aunque las mujeres con mamas más densas tendrían un mayor riesgo de presentar cáncer de mama, y si bien el TH aumenta la densidad de la glándula, todavía no se sabe si la incidencia de cáncer de mama depende de las modificaciones en la densidad asociadas con el tratamiento o con los factores genéticos. En conclusión, los resultados de este trabajo sugieren que en la mayoría de las mujeres, la terapia con dosis bajas de estrógenos y de progestágenos no se acompaña de un aumento de la densidad de la mama. El tipo de progestágeno y su perfil farmacológico afectarían en forma distintiva la densidad de la mama y, por lo tanto, la sensibilidad de la mamografía en la detección del cáncer de mama, afirman los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología