Ventajas y Desventajas de la Administración Intravaginal de Estrógenos y Progestágenos

• AUTOR : Cicinelli E
• TITULO ORIGINAL : Intravaginal Oestrogen and Progestin Administration: Advantages and Disadvantages
• CITA : Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 22(2):391-405, Abr 2008
• MICRO : La administración de drogas por vía vaginal es muy útil para lograr un buen efecto local y evitar los efectos adversos sistémicos comúnmente asociados con la vía oral de diferentes drogas. Se pueden emplear preparaciones con estrógenos o con progestágenos, tanto en la premenopausia como en la posmenopausia.

 

Introducción

La vía vaginal se utiliza habitualmente para la administración de algunos fármacos de acción local como los antibióticos, antimicóticos, inductores del trabajo de parto, espermicidas, prostaglandinas y esteroides. Respecto de la administración de esteroides, esta vía ofrece menos efectos sistémicos que la vía oral y evita el metabolismo de primer paso hepático.

La administración local de hormonas esteroides es muy eficaz para el tratamiento de los síntomas vaginales que aparecen en la posmenopausia y no incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular o de patología mamaria. Más aún, la vía vaginal permite el empleo de hormonas naturales en lugar de sintéticas debido a la baja actividad metabólica que presentan las células de la pared de la vagina. A la vez, la administración de drogas por vía vaginal logra una distribución preferencial hacia el útero; con esto se logra optimizar el efecto sobre el útero y disminuir los efectos sistémicos. La vía vaginal ofrece varias ventajas para la administración de hormonas sexuales: tratamiento local en la vagina, acción dirigida especialmente al útero y absorción sistémica controlada.

El objetivo de esta revisión fue evaluar las ventajas y desventajas de la administración de esteroides por vía vaginal.

Farmacocinética de la vía vaginal

Debido a que el principal órgano blanco de los esteroides sexuales es la vagina, con la administración local de éstos se alcanza el máximo efecto en el mismo lugar de aplicación. Mediante esta vía se logran tanto efectos locales como sistémicos. La absorción vaginal de cremas con estrógenos es rápida, eficiente y sostenida.

Anatómicamente, la vagina tiene una amplia superficie con dos drenajes venosos diferentes. La zona superior drena al plexo uterovaginal y de allí a las ilíacas, y la zona inferior a las venas hemorroidales y pudendas. Esta diferencia explica por qué la distribución de la droga puede ser diferente según el lugar en que se administra.

En la vagina, la absorción está determinada, principalmente, por el gradiente de concentración entre la droga y la sangre. La absorción es afectada por factores fisiológicos de la pared vaginal, por las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y por las características del vehículo empleado; así, las cremas parecen ser más eficaces que los anillos o los comprimidos.

Una ventaja de esta vía es que, debido al escaso metabolismo del epitelio vaginal, es posible administrar esteroides naturales en lugar de sintéticos. Las hormonas administradas por vía vaginal se distribuyen tanto en la circulación sistémica como a nivel local. Presentan rápida absorción luego de la administración por vía vaginal y los niveles séricos son más predecibles y estables que los logrados luego de la administración oral. Al evitar el primer paso hepático se logran mayor biodisponibilidad de la droga y menor alteración de la proteína C reactiva y en la vía de la fibrinólisis. Respecto de la acción local sobre los órganos genitales, los autores destacan que la distribución directa desde la vagina hacia el útero está dada por las condiciones anatómicas previamente mencionadas. Existe una distribución preferencial hacia la pelvis, ya que estudios experimentales y clínicos demostraron que la elevada concentración hormonal alcanzada en los vasos uterinos favorece la distribución sobre estructuras pelvianas tales como el ligamento ancho, el ligamento uterovárico y los vasos ováricos.

El lugar específico de la mucosa vaginal donde se aplica la preparación hormonal tiene especial importancia. La colocación de esta preparación en el tercio superior de la vagina hace que la concentración predomine en la circulación uterina, mientras que si se coloca en el extremo inferior de la vagina, las mayores concentraciones de hormonas se alcanzan en los vasos pelvianos, hecho que reduce el impacto de la medicación sobre el endometrio.

Por lo mencionado anteriormente, se debe recordar que cuando se administran esteroides por vía vaginal, gran parte de la droga pasa a la circulación sistémica y la distribución local del fármaco depende de la profundidad que se haya alcanzado durante la aplicación sobre la mucosa vaginal.

Para lograr una buena adhesión a los tratamientos con drogas de aplicación vaginal, se deben tener en cuenta no sólo las características farmacológicas de la preparación sino también los aspectos estéticos y funcionales de ésta. Las formulaciones óptimas deberían ser inodoras, incoloras, fáciles de aplicar y no provocar aumento del flujo vaginal, sensación de cuerpo extraño en la vagina, irritación, prurito o quemazón, como tampoco deberían causar alteraciones durante las relaciones sexuales. En general, las preparaciones de aplicación vaginal están diseñadas en forma de cremas, ungüentos, comprimidos, cápsulas o geles. Actualmente, se han elaborado materiales bioactivos que permiten una liberación más prolongada y sostenida de la medicación luego de ser aplicada. La ventaja de estos materiales es que ofrecen una liberación de la droga más predecible y por mayor tiempo.

En los últimos años se ha creado un dispositivo de aplicación vaginal con forma de anillo que permite la liberación sostenida de drogas tales como estrógenos y progestágenos, usados en anticoncepción o en el tratamiento de síntomas posmenopáusicos. Estos dispositivos se colocan y se extraen de la vagina con facilidad.

Estrógenos administrados por vía vaginal

Cuando se deciden aplicar estrógenos por vía vaginal se debe elegir la dosis y la molécula correcta. Los estrógenos en dosis bajas se pueden emplear en la terapia de los síntomas locales, mientras que en dosis altas son útiles para tratamientos sistémicos o anticonceptivos.

La vía vaginal, debido a sus características farmacocinéticas, es útil en al menos cuatro situaciones: el tratamiento local de la atrofia vaginal, el tratamiento local de la incontinencia urinaria, el tratamiento de ciertas enfermedades uterinas y la anticoncepción hormonal.

Tratamiento local de la atrofia vaginal

Aproximadamente el 50% de las mujeres mayores de 60 años manifiestan síntomas compatibles con atrofia vaginal (sequedad vaginal, prurito, dolores durante las relaciones sexuales). Si bien el uso de estrógenos es muy eficaz en el tratamiento de los síntomas, muchas mujeres no aceptan recibir este tipo de terapia. Una alternativa a los estrógenos de aplicación sistémica es la administración vaginal de dosis bajas de estradiol, estrógenos conjugados o estriol. Con el empleo de la vía vaginal se evitan efectos adversos sistémicos tales como la proliferación endometrial, el sangrado uterino, el aumento de la tensión mamaria y el incremento del riesgo de cáncer de mama. Una revisión reciente que evaluó 19 estudios concluyó que todas las preparaciones de estrógenos de aplicación vaginal son más eficaces que el placebo y que los geles no hormonales. En esa publicación también se comentó que las cremas, los pesarios, los comprimidos y los anillos eran igual de eficaces para el tratamiento de los síntomas relacionados con la atrofia vaginal. Sin embargo, aun con dosis bajas de estrógenos, se comprobó absorción sistémica de la droga. Dos ensayos de los 19 evaluados en esta revisión demostraron que estas preparaciones estimulan el endometrio. Si bien este hallazgo hace cuestionar la necesidad de agregar progestágenos al tratamiento con el fin de evitar la hiperplasia endometrial, aún no se dispone de estudios que avalen este tipo de esquemas.

Existe poca información acerca del riesgo de cáncer de mama en usuarias de estrógenos vaginales. En un trabajo prospectivo que evaluó 18 314 mujeres que usaban este tipo de preparaciones se concluyó que no aumentan el riesgo de cáncer de mama. El empleo de estas drogas es discutible en mujeres que sobreviven al cáncer de mama.

Tratamiento local de la incontinencia urinaria

Los estrógenos son eficaces en el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con incontinencia urinaria y atrofia urogenital. Una revisión Cochrane concluyó que aproximadamente el 50% de las mujeres tratadas con estrógenos y el 25% de las que reciben placebo tienen mejoría parcial o completa de los síntomas. Por otra parte, se observaron una o dos micciones menos durante el día en las mujeres tratadas. Los resultados de este estudio sugieren que los estrógenos pueden mejorar o curar la incontinencia urinaria, especialmente la de urgencia. Las dosis de estrógenos vaginales son similares a las empleadas para el tratamiento de la atrofia vaginal.

Preparación endometrial selectiva

Los estrógenos administrados por vía vaginal son útiles para realizar la preparación endometrial en mujeres que están siendo tratadas con procedimientos de fertilización asistida y tienen escasa respuesta endometrial.

Anticoncepción hormonal de dosis baja

Una forma de anticoncepción hormonal no oral son los anillos vaginales que liberan en forma sostenida dosis bajas de estrógenos. En un estudio comparativo se observó que los niveles de estrógenos alcanzados con el anillo son menores que los logrados cuando se usan parches o anticonceptivos orales en comprimidos.

A diferencia del parche hormonal de absorción transdérmica, el anillo vaginal libera los esteroides directamente a la circulación sistémica, por lo que ocasiona menor alteración de la coagulación y la fibrinólisis.

Desventajas específicas de los estrógenos

La acción preferencial de los estrógenos administrados por vía vaginal sobre el útero y el endometrio puede ser una desventaja. Cuando se administran esteroides vaginales para tratar síntomas sistémicos como los sofocos, usualmente se requieren dosis más altas que cuando se emplean para tratar síntomas locales. El uso de dosis más elevadas puede ocasionar un efecto no deseado sobre el endometrio. En un estudio Cochrane se informó una incidencia de hiperplasia endometrial del 2% al 14% y se verificó que las preparaciones en forma de cremas son las que más elevan este riesgo. Por otra parte, los anillos vaginales parecen ser los que menos se asocian con proliferación endometrial y, a la vez, presentan niveles de estrógenos en la cavidad uterina similares a los observados en los tratamientos administrados por vía oral.

Progesterona administrada por vía vaginal

La progesterona administrada por vía vaginal es útil en las mujeres posmenopáusicas y en aquellas tratadas por infertilidad. Las ventajas de usar la progesterona por esta vía incluyen que ésta se puede emplear en su forma natural y evitar así los preparados sintéticos, su efecto se concentra principalmente en el útero y hay menor incidencia de efectos adversos en comparación con la administración por vía oral.

Terapia hormonal en la posmenopausia

Los progestágenos sintéticos o la progesterona natural se deben usar en las mujeres posmenopáusicas que no fueron histerectomizadas, con el fin de evitar la proliferación endometrial. Sin embargo, recientemente los progestágenos se han relacionado con el aumento del riesgo de cáncer de mama y de enfermedad coronaria.

En la Women´s Health Initiative se demostró que las mujeres tratadas con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona tuvieron mayor riesgo de presentar cáncer de mama y enfermedad coronaria en comparación con aquellas que sólo recibieron estrógenos equinos conjugados.

En varios estudios epidemiológicos, el uso de progestágenos sintéticos, pero no el de progesterona natural, se asoció con aumento del riesgo de cáncer de mama.

Por el momento, no se conoce con certeza qué progestágeno es mejor en mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal. Se recomienda utilizar progestágenos en dosis bajas pero eficaces con dos finalidades: mantener niveles estables en el endometrio para prevenir la hiperplasia y evitar niveles hormonales altos en la circulación sistémica. En este contexto, la administración por vía vaginal parece ser una muy buena opción terapéutica.

Un estudio comparó la administración por vía vaginal de un gel de progesterona de liberación lenta, aplicado en forma cíclica durante 10 días consecutivos o en forma continua 2 veces por semana, en mujeres posmenopáusicas que recibían estrógenos. En todas las pacientes se evalúo el grosor del endometrio antes de iniciar el tratamiento y a los 6 meses. El 91.9% de las mujeres que recibieron el gel en forma cíclica tuvieron un sangrado vaginal predecible y el 80.6% de las tratadas en forma continua permanecieron con amenorrea a los 6 meses. Se realizaron biopsias de endometrio en todas las mujeres que presentaron sangrado anormal y en ningún caso se observó hiperplasia. Los autores del estudio concluyeron que el gel de progesterona de liberación lenta, aplicado en forma cíclica o continua, es eficaz para controlar el sangrado vaginal en mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal.

Soporte de la fase lútea

En mujeres que desean concebir no se emplean progestágenos debido a su potencial efecto teratogénico; es por ello que sólo se utiliza progesterona natural. Una revisión Cochrane respecto del soporte de la fase concluye que, en pacientes con tratamiento con análogos de hormona liberadora de gonadotrofinas o sin ellos, la utilización de progesterona resulta en mayores tasas de embarazo (odds ratio: 1.34, intervalo de confianza del 95%: 1.01-1.79). Al comparar las vías de administración se observó que las mujeres que recibieron tratamiento por vía oral presentaron tasas de embarazo más bajas que aquellas que lo aplicaron por vía vaginal o por vía intramuscular. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Se hallaron pruebas que indican mayor beneficio en la administración por vía intramuscular respecto de la vaginal al evaluar los embarazos en curso y la tasa de recién nacidos vivos. No se encontraron diferencias significativas al comparar la administración de progesterona por vía vaginal en forma de geles o en otras formulaciones.

No hay acuerdo sobre cuál es la dosis óptima de progesterona por vía vaginal. Se la emplea en dosis de 400 a 600 mg/día ya que no se verificaron diferencias significativas entre ambas. Las pacientes que usan el gel de progesterona de liberación lenta tienen tasas de implantación y de embarazos similares a las que emplean 600 mg/día de progesterona.

Para realizar el soporte de la fase lútea se prefieren las preparaciones de aplicación vaginal, ya que la progesterona inyectable es dolorosa. Por otra parte, la administración por vía vaginal presenta menor incidencia de efectos adversos sistémicos.

Danazol de administración por vía vaginal

Hay disponibles anillos vaginales que liberan danazol en forma controlada. En dosis de 200 mg/día ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la metrorragia grave. En algunos estudios se demostró que el danazol es eficaz en el tratamiento del dolor pelviano por endometriosis.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología