Principales Características de los Nuevos Anticoagulantes Orales

• AUTOR :Khoo C, Tay K, Shantsila E, Lip G
• TITULO ORIGINAL :Novel Oral Anticoagulants
• CITA : International Journal of Clinical Practice 63(4):630-641, Abr 2009
• MICRO : Los nuevos anticoagulantes orales se caracterizan por un adecuado perfil de seguridad. En un futuro cercano podrían constituir una alternativa a los antagonistas de la vitamina K en función de la tromboprofilaxis y la prevención del accidente cerebrovascular.

Introducción

Los anticoagulantes orales (AO) se utilizan para el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV). Los únicos AO disponibles en la actualidad son los antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina. Este fármaco resulta muy eficaz para la tromboprofilaxis y se recomienda en los sujetos con fibrilación auricular, dado que disminuye el riesgo de ACV y tromboembolia.

No obstante, los AVK se caracterizan por su comienzo de acción tardío, así como por la importante variabilidad interpersonal e individual de la posología. Por lo tanto, es necesario adecuar la dosis para mantener un intervalo terapéutico apropiado, definido por un rango internacional normatizado comprendido entre 2 y 3. Asimismo, el metabolismo de la warfarina puede variar en función de las interacciones farmacológicas y de factores nutricionales y genéticos.

Como consecuencia de estas limitaciones, se han creado nuevos AO con el objetivo de planificar tratamientos con dosis fijas, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles y un menor número de interacciones con alimentos y otros fármacos. En esta reseña se analizó la farmacología de los nuevos AO y los ensayos clínicos recientemente publicados.

Mecanismos de la anticoagulación

La anticoagulación puede lograrse mediante distintos procesos. La warfarina reduce los niveles funcionales de los factores II (protrombina), VII, IX y X, ya que evita la gamma-carboxilación de estas moléculas dependientes de la acción de la vitamina K. Por el contrario, los nuevos AO actúan en forma selectiva. En este contexto, se considera que los factores IIa (trombina) y Xa son los objetivos terapéuticos de estos nuevos fármacos.

La inhibición del factor Xa, una enzima vinculada con la transformación de protrombina en trombina, puede lograrse por mecanismos directos o indirectos. Algunos AO se asocian con efectos inhibitorios directos, como el rivaroxabán, el apixabán y el betrixabán, entre otros. Algunos fármacos de administración parenteral, como el fondaparinux, se relacionan con la inhibición indirecta del factor Xa mediante la interacción con cofactores como la antitrombina III.

Se dispone de AO que actúan como inhibidores directos de la trombina (IDT), entre ellos, el dabigatrán. En la mayoría de los estudios clínicos, estos fármacos se utilizan durante períodos breves, como en el caso de los sujetos en los que se requiere la prevención de TEV ante una cirugía ortopédica electiva. Después de los estudios de fase II y fase III, se propuso su evaluación para la terapia de otros procesos trombóticos, así como en circunstancias que requieren una administración prolongada, como la prevención del ACV en sujetos con fibrilación auricular, indicación en la que la warfarina resulta muy eficaz.

Inhibidores del factor Xa

Entre los inhibidores directos del factor Xa se destaca el rivaroxabán. Este fármaco se caracteriza por una biodisponibilidad del 60% al 80% y una semivida de 9 horas en los individuos jóvenes y de 12 horas en los ancianos. El rivaroxabán se metaboliza por medio de la actividad de la enzima CYP3A4 a nivel hepático, con eliminación renal de aproximadamente las dos terceras partes de la dosis administrada. Si bien es un antagonista del complejo de la protrombinasa, no se observó una interacción con la función de las plaquetas en los estudios preclínicos, en los que se menciona un riesgo de hemorragia similar al de la enoxaparina, con una elevada correlación entre los niveles plasmáticos y los efectos sobre el tiempo de coagulación.

Los estudios RECORD constituyeron una serie de ensayos clínicos de fase III, en los que se observó que el rivaroxabán fue más eficaz que la enoxaparina para la prevención de la TEV en individuos sometidos a cirugía de rodilla o de cadera. Asimismo, en el protocolo RECORD 2, la administración prolongada de este fármaco se asoció con beneficios adicionales en relación con los tratamientos breves.

Por otra parte, la utilidad del rivaroxabán en la terapia de la TEV fue evaluada en el estudio ODIXa-DVT (n = 613), en el que se verificó una mejoría similar del riesgo de trombosis para la administración oral de dosis fijas de rivaroxabán y de la aplicación subcutánea de enoxaparina. Además, en el protocolo EINSTEIN-DVT (n = 543) se observaron tasas significativamente mayores de TEV recurrente sintomática o de formas sintomáticas de embolia pulmonar en los individuos tratados con heparina/warfarina, en comparación con aquellos que recibieron rivaroxabán. Si bien en ambos estudios no se halló una correlación entre la dosis administrada y la eficacia, en el estudio ODIXa-DVT se confirmó un incremento del riesgo de hemorragia en forma dependiente de la dosis. En función de los resultados, el rivaroxabán representa una alternativa segura y eficaz para el tratamiento de la TEV.

En otro orden, el apixabán es un inhibidor altamente selectivo y potente del factor Xa, con una biodisponibilidad que supera el 50% y una semivida estimada entre las 9 y las 14 horas. Se administra en dos dosis fijas diarias y se metaboliza por medio de la CYP3A4, con una excreción renal del 25%. En el protocolo APROPOS (n = 1 217), un estudio de fase II, el apixabán se asoció con mayor prevención de la mortalidad y de los casos de TEV y embolia pulmonar en comparación con la enoxaparina, aunque el riesgo de hemorragia se relacionó con la dosis administrada. En cambio, en el trabajo APPRIASE-1, se evaluó la seguridad del apixabán en el tratamiento del síndrome coronario agudo, si bien se verificó que la administración de dosis elevadas se asociaba con un incremento del riesgo total de hemorragias. Se encuentran en curso algunos estudios de fase III para determinar la utilidad de este fármaco en la prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular.

Entre otras moléculas con efectos inhibidores directos del factor Xa, los investigadores mencionan YM150, LY517717, DU-176b y betrixabán, que han sido evaluados en estudios de fase II con resultados promisorios.

Los IDT

Con la finalidad de obtener un adecuado efecto anticoagulante, es necesario inhibir tanto las moléculas libres de trombina como aquellas unidas a la fibrina. Los IDT se vinculan con acciones antagonistas sobre la actividad de la trombina y con la inhibición de la formación de fibrina a partir del fibrinógeno.

El ximelagatrán fue el primer IDT disponible para la comercialización. Este fármaco se asoció con una eficacia y seguridad similares a las de la warfarina y la enoxaparina en el tratamiento de la TEV. No obstante, el ximelagatrán se relacionó con toxicidad hepática grave, confirmada por los datos del estudio EXTEND, por lo que se optó por impedir su venta desde 2004.

En cambio, el etexilato de dabigatrán constituye un IDT de segunda generación que se caracteriza por una rápida absorción y distribución, con una semivida de 8 a 10 horas o de 14 a 17 horas para la administración de dosis únicas o repetidas, en orden respectivo. Se estima que el 80% de la dosis administrada de etexilato de dabigatrán se elimina por excreción renal sin cambios metabólicos. En el estudio BISTRO I se demostró que este fármaco se asocia con un perfil de seguridad aceptable en un amplio intervalo de dosis cuando se lo utiliza para la profilaxis de la TEV en individuos con reemplazo total de cadera electivo. Asimismo, en el protocolo BISTRO II, la administración de diversas dosis de etexilato de dabigatrán se relacionó con una reducción significativa en la proporción de TEV de los sujetos con reemplazo de cadera o rodilla, en comparación con la enoxaparina. Sólo se confirmó un incremento del riesgo de hemorragias graves en los pacientes que recibieron 300 mg en una única toma diaria. En los estudios PETRO y RE-LY se evaluó la utilidad del etexilato de dabigatrán en la prevención del ACV en individuos con fibrilación auricular.

De acuerdo con los resultados de estos estudios clínicos, el etexilato de dabigatrán fue aprobado para la profilaxis de la TEV en los pacientes con cirugías electivas de reemplazo total de cadera o rodilla. La dosis recomendada es de 220 mg diarios y la administración debe iniciarse dentro de las primeras 4 horas de la finalización de la cirugía. Se propone una profilaxis de 10 días para el reemplazo de rodilla, aunque se sugiere una extensión de 28 a 35 días en los sujetos con reemplazo de cadera.

Reversión del efecto anticoagulante

Los autores advierten que, si bien es posible revertir los efectos anticoagulantes de los AVK mediante la administración de vitamina K, plasma fresco congelado o ambos, no se dispone de antídotos específicos contra los nuevos AO. Se propuso la utilización de factor VIIa de origen recombinante, aunque sus efectos se describieron sólo en estudios preclínicos y aún deben evaluarse en el contexto clínico de hemorragias graves. Aunque se ha empleado este fármaco en los sujetos con politraumatismos y hemorragia, no se dispone de información acerca de las potenciales complicaciones trombóticas y la necesidad de administrar múltiples dosis, entre otros factores.

Discusión y conclusiones

Como consecuencia de las limitaciones de los AVK se han creado nuevos AO, entre los que se destacan los inhibidores del factor Xa y los IDT. Entre las propiedades comunes de ambos grupos de fármacos se mencionan el rápido inicio de acción y la posibilidad de alcanzar concentraciones plasmáticas máximas a las 2 a 4 horas. Por otra parte, el perfil farmacocinético y farmacodinámico de estos fármacos resulta más predecible que el de los AVK, por lo que resulta posible la administración de dosis fijas sin necesidad de un proceso de control regular de la anticoagulación.

Si bien una de las principales complicaciones de estos tratamientos es la hemorragia, no se dispone de un antídoto específico para revertir la anticoagulación en los pacientes que recibieron una dosis excesiva o en los que requieren una cirugía mayor o presentan traumatismos.

Además, aunque estos fármacos se caracterizan por niveles apropiados de seguridad, los expertos recuerdan la necesidad de detectar la aparición de efectos adversos inesperados. Tanto los inhibidores del factor Xa como los IDT provocan diversas alteraciones en los parámetros habituales de la coagulación; por lo tanto, estas pruebas no constituyen un indicador adecuado de las concentraciones de estos fármacos. Asimismo, la warfarina representa un tratamiento de bajo costo, a pesar de la necesidad del control del rango internacional normatizado. Dado que los estudios clínicos están diseñados para definir la no inferioridad de los nuevos AO en comparación con la warfarina, el costo de estos fármacos debería ser relativamente bajo para sustituir por completo a los AVK.

En este contexto, los autores concluyen que, en el futuro cercano, se describirá una nueva estrategia de tromboprofilaxis y de la prevención del ACV.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica