Aclaran la Función del Factor Hipotalámico de Crecimiento 1 Similar a la Insulina en la Función Reproductiva

• AUTOR : Todd BJ, Merhi ZO, Neal-Perry GS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hypothalamic Insulin-Like Growth Factor-I Receptors Are Necessary for Hormone-Dependent Luteinizing Hormone Surges: Implications for Female Reproductive Aging
• CITA : Endocrinology 151(3):1356-1366, Mar 2010
• MICRO : La activación de los receptores hipotalámicos del factor de crecimiento 1 similar a la insulina permite el desenvolvimiento normal del pico de secreción de gonadotrofinas inducido por el estradiol. El deterioro de este mecanismo marca el inicio de la declinación de la función reproductiva.

 

Introducción

Las acciones del estradiol y la progesterona en el cerebro coordinan la función reproductiva y el comportamiento en las mujeres. Numerosas investigaciones señalan que algunos procesos regulados por el estradiol requieren de la activación concomitante de señales mediadas por los receptores del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1). Ambos receptores, los estrogénicos y los del IGF-1, se localizan en forma conjunta en las neuronas y en la glía cerebral. Asimismo, las neuronas hipotalámicas secretoras de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) expresan tanto el IGF-1 como sus receptores. Se ha señalado que su bloqueo farmacológico puede suprimir el ciclo estral en forma independiente de los cambios en la ingesta o en el metabolismo. También puede suprimir el mecanismo de retroalimentación positiva del estrógeno y la progesterona sobre la secreción de hormona luteinizante (LH) y los cambios conductuales dependientes de hormonas en ratas hembra castradas.

En roedores, el envejecimiento de la función reproductiva femenina se caracteriza por el retraso y la atenuación de los picos preovulatorios de LH. La concentración cerebral y periférica de IGF-1 disminuye con la edad, lo que podría relacionarse con la alteración de la secreción de LH durante el envejecimiento. Sin embargo, dado que los niveles del receptor del IGF-1 en el hipocampo y en la corteza cerebral aumentan en ratas senescentes, es posible que el cerebro envejecido conserve la capacidad de responder al IGF-1.

El objetivo de este trabajo fue determinar si el IGF-1 cerebral posee acción regulatoria sobre la función reproductiva en el hipotálamo o en la hipófisis de ratas adultas jóvenes y de mediana edad. Además, se quiso establecer si el aumento en los niveles de IGF-1 restaura los picos de LH en estos animales.

Materiales y métodos

El trabajo se realizó con dos grupos de animales, uno de ratas adultas jóvenes (3-4 meses) y otro de ratas adultas maduras (9-11 meses), en ambos casos castradas. Se les colocó una cánula en el tercer ventrículo mediante cirugía estereotáxica para infundir IGF-1 o un péptido bloqueante de su receptor, llamado JB-1. Para estimular la secreción de LH, se les inyectó estradiol y progesterona por vía subcutánea. La recolección de muestras de sangre se realizó sin necesidad de inmovilizar a las ratas, debido a que poseían un catéter en la vena yugular. Se determinaron los niveles plasmáticos de LH, prolactina e IGF-1 y el contenido de GnRH en el tejido hipotalámico homogeneizado.

Resultados

Los animales jóvenes experimentaron una pérdida de peso en el posoperatorio de 15% y los más maduros, del 12%. Si bien el peso no se recuperó en forma completa en este último caso, el grado de pérdida no presentó correlación con los hallazgos asociados con la función reproductiva. El tratamiento con estradiol incrementó los niveles de IGF-1 circulante en los animales jóvenes, pero los redujo en los ya envejecidos.

La administración intracerebroventricular de JB-1 disminuyó significativamente la secreción de LH basal e inducida por el estradiol, además de retrasar la aparición del pico de LH y reducir su amplitud máxima. Estos efectos fueron revertidos por la administración simultánea de IGF-1 en dosis suficientes para desplazar al antagonista. No se observaron alteraciones en la secreción de prolactina. La infusión central de IGF-1 incrementó la secreción basal y el pico de LH en las ratas maduras; sin embargo, no restableció estos parámetros al nivel observado en los animales jóvenes. La inyección simultánea del antagonista JB-1 revirtió los efectos observados. Los autores hallaron que la acción del IGF-1 sobre la secreción de LH dependió de la secreción de GnRH.

En los animales jóvenes, el bloqueo de los receptores de IGF-1 no afectó la sensibilidad del hipotálamo a la GnRH, ni la secreción de LH inducida por el estradiol. En los animales maduros, la administración central de IGF-1 no afectó la sensibilidad del hipotálamo al GnRH, ni la respuesta hipofisaria a la GnRH exógena.

Discusión

Sobre la base de los hallazgos experimentales, los autores afirman que es necesaria la activación de los receptores del IGF-1 para que los esteroides ováricos estimulen la secreción en picos de LH, en forma independiente de la edad y de los niveles plasmáticos de IGF-1. En los animales jóvenes, el estradiol incrementa el IGF-1 circulante; sin embargo, la infusión central del antagonista JB-1 disminuye y retrasa el pico de LH. Los autores señalan que en un modelo experimental de ratones transgénicos carentes de IGF-1, pero con sobreexpresión hepática del factor (lo que restituye los niveles plasmáticos de IGF-1), se observó la recuperación del peso y de la ingesta, pero sin la normalización de la función reproductiva. Estos datos, que son congruentes con los que surgen del presente trabajo, motivan a los autores a puntualizar que la producción local de IGF-1 en el hipotálamo es esencial para la fertilidad.

En este trabajo, los autores demostraron que es necesaria la activación de los receptores hipotalámicos de IGF-1 para la secreción de LH durante el día en que se produce el pico inducido por los esteroides gonadales, debido a que la infusión del antagonista JB-1 disminuyó y retrasó la aparición del pico. Además, la infusión central simultánea de IGF-1 revirtió el efecto. Además, señalan que la infusión periférica de IGF-1 no modifica el ciclo estral ni los picos de LH en ratas jóvenes, lo que permite inferir que el efecto del IGF-1 es primordialmente central.

En los seres humanos y los animales, los niveles plasmáticos de IGF-1 declinan con la edad, por lo que los investigadores postulan que la deficiencia hipotalámica de IGF-1 es responsable de la declinación de la función reproductiva, debido a que la administración central de IGF-1 en ratas maduras restituyó parcialmente los valores de LH a los niveles de los animales jóvenes y a que el efecto del antagonista JB-1 resultó más potente en los animales maduros. Estas diferencias respecto de la edad fueron atribuidas a la menor disponibilidad local del IGF-1 endógeno, lo que favorece la actividad del antagonista competitivo JB-1 por el receptor de IGF-1. Por otra parte, en las ratas maduras se produce un descenso de la sensibilidad al efecto de retroalimentación positiva del estradiol, que puede volverlas más vulnerables a la disminución local del IGF-1.

El IGF-1 también afectaría el momento de aparición del pico de LH, dado que la infusión de JB-1 retrasa su aparición. Sin embargo, la administración central de IGF-1 no corrigió el retraso en la aparición del pico de LH en las ratas maduras. En otros trabajos se observó que los animales jóvenes carentes de péptido intestinal vasoactivo (VIP) en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo presentaron retraso en la aparición del pico de LH similar al de las ratas maduras. Se postuló que el IGF-1 es el mediador de la actividad de las neuronas secretoras de VIP. Por lo tanto, es posible que el JB-1 altere la liberación de LH al interferir en los mecanismos mediadores de las acciones hipotalámicas del VIP.

Sobre la base de los datos de este trabajo, los autores concluyen que la activación de los receptores hipotalámicos de IGF-1 no sería esencial en la síntesis de GnRH. Además, el contenido hipotalámico de GnRH en ratas maduras es mayor que el de los animales jóvenes. Este hecho sugiere que la alteración en los mecanismos que controlan la secreción lleva a la acumulación del péptido. En los animales maduros se activa una menor cantidad de neuronas productoras de GnRH que en las ratas maduras. Estas observaciones concuerdan con el hecho de que el IGF-1 regularía las neuronas productoras de GnRH o a los mecanismos modulatorios en el hipotálamo mediobasal, o a ambos.

Se han encontrado receptores de IGF-1 en la hipófisis. Asimismo, se ha documentado que su administración en cultivos de células hipofisarias estimula la secreción de LH. Tanto el JB-1 como el IGF-1 pueden llegar directamente a la hipófisis desde el tercer ventrículo, a través del sistema de órganos circunventriculares. En el trabajo se observó que las pruebas de estimulación con GnRH no se alteraron por la infusión central de IGF-1 o de su antagonista, lo que sugiere la presencia de un mecanismo de acción exclusivamente hipotalámico.

Los expertos postulan que el IGF-1 regula el pico de LH al modular los sistemas hipotalámicos, sensibles al estrógeno, que inervan las neuronas productoras de GnRH, como, por ejemplo, el sistema noradrenérgico, en especial a causa de la inducción de los receptores alfa_1B adrenérgicos. El IGF-1 puede incrementar la expresión de ARNm y la liberación de kisspeptina, un péptido estimulador de la secreción de GnRH en los núcleos arcuato y anteroventral periventricular del hipotálamo, que es inhibido por la administración de JB-1. El IGF-1 también regula el consumo de glucosa y la síntesis de subunidades de receptores del glutamato, lo que alteraría el balance entre la neurotransmisión glutamatérgica y la gabaérgica. Esto puede incidir en la amplitud del pico de LH y representaría otro probable mecanismo de modulación de la secreción gonadotrófica.

Conclusiones

En suma, los autores señalan que el IGF-1 actúa en el hipotálamo y, así, regula el pico de LH inducido por el estradiol. Por otra parte, la disminución de los niveles hipotalámicos de IGF-1 en ratas maduras podría contribuir a la disminución de la amplitud del pico de LH, que anuncia el inicio del envejecimiento de la función reproductiva.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología