Terapias Dirigidas contra los Linfocitos B en el Lupus Eritematoso Sistémico

• AUTOR : Looney R
• TITULO ORIGINAL : B Cell-Targeted Therapies for Systemic Lupus Erythematosus
• CITA : Drugs 70(5):529-540, 2010
• MICRO : A pesar de los resultados desalentadores del uso de rituximab, la eficacia terapéutica del belimumab constituye un hito en la creación de nuevos fármacos para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, que deberá confirmarse con el seguimiento a largo plazo.

Introducción

Se presenta una revisión acerca de los resultados de los estudios clínicos en los cuales se evaluaron los fármacos que actúan sobre la actividad de los linfocitos B (rituximab, belimumab, epratuzumab y atacicept) para la terapia del lupus eritematoso sistémico (LES). Se puso especial interés en los protocolos que incluyeron gran cantidad de pacientes, diseñados a doble ciego y controlados con placebo, entre los que se destacan los estudios EXPLORER (The Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab), LUNAR (Lupus Nephritis Assessment with Rituximab), BLISS (Belimumab International SLE Study)-52 y BLISS-76.

Rituximab

Este fármaco es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20, cuya indicación inicial fue la terapia de los linfomas de células B. El rituximab ha sido evaluado en diferentes estudios de diseño adecuado, en los cuales se incluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes tipo 1 y las vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) positivos.

El antígeno CD20 se expresa selectivamente en los linfocitos B, pero no se identifica en las células plasmáticas maduras. Por lo tanto, la administración de rituximab se correlaciona con una disminución importante y prolongada de linfocitos B, sin descenso de los niveles séricos de IgG e IgA, las cuales son producidas por las células plasmáticas. En consecuencia, se destaca la probable necesidad de combinar el uso de anticuerpos contra el antígeno CD20 con otros fármacos para lograr efectos sinérgicos. Por otra parte, el papel de los linfocitos B en la patogenia del LES parece independiente de los anticuerpos, de acuerdo con modelos experimentales murinos. Se demostró, en experiencias en roedores con LES, que los anticuerpos monoclonales contra el antígeno CD20 provocan una disminución del recuento de linfocitos B.

El estudio EXPLORER consistió en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, en el cual participaron individuos adultos con LES sin compromiso renal. Los enfermos fueron divididos de modo aleatorio para recibir rituximab (n = 169) o placebo (n = 88), precedidos por la administración previa de 0.5 a 1 mg/kg de corticosteroides en función de la dosis previa y de la actividad de la enfermedad. Se definió la escala BILAG (British Isle Lupus Activity Group) como criterio principal de valoración. Los integrantes de ambas cohortes mejoraron significativamente con la administración de corticosteroides. No se describieron diferencias entre ambos grupos en relación con la utilización de rituximab o de placebo, en cuanto a la escala BILAG o la proporción de pacientes con respuesta clínica parcial o completa. Sin embargo, en un análisis preespecificado se observó que los participantes afroamericanos o hispanos tratados con rituximab presentaron tasas significativamente más elevadas de respuesta clínica parcial o completa en comparación con quienes recibieron placebo (p = 0.041). En un análisis post hoc del subgrupo de individuos que recibían metotrexato como medicación de base, la indicación de rituximab se asoció con una mejoría significativa del puntaje de la escala BILAG en relación con quienes utilizaron placebo (p = 0.007). En el análisis global de la población de estudio, la administración de rituximab se vinculó con una reducción significativa de los anticuerpos contra el ADN bicatenario y un incremento de los niveles séricos de las fracciones C3 y C4 del complemento.

En relación con los efectos adversos, la neutropenia grave y las infecciones herpéticas leves a moderadas fueron más frecuentes en los enfermos que utilizaron rituximab. Además, la depleción de linfocitos B en sangre periférica se consideró relativamente completa, ya que el 90.5% de los pacientes presentaron recuentos menores de 10 células/µl entre las semanas 15 y 85 del seguimiento.

En el estudio LUNAR participaron sujetos con nefritis lúpica proliferativa. Los enfermos fueron divididos de manera aleatoria para el agregado de rituximab (n = 72) o de placebo (n = 72) a la terapia de base con micofenolato y altas dosis de corticosteroides. Se consideró como criterio principal de valoración la proporción de pacientes con respuesta renal completa o parcial, en cuanto a la normalización o reducción de la creatininemia, la presencia de sedimento urinario sin signos inflamatorios o la disminución del cociente albuminuria/creatininuria. La administración de rituximab no se asoció con la optimización de estos parámetros o con cambios favorables en la funcionalidad general y la escala BILAG.

Por lo tanto, no fue posible demostrar beneficios clínicos de la terapia con rituximab en los estudios EXPLORER y LUNAR. De todas maneras, se admite que los participantes de ambos ensayos presentaban un elevado nivel de actividad de la enfermedad que requirió el uso de inmunosupresores o altas dosis de corticosteroides. Se presume que la elección de individuos con menor compromiso clínico permitiría comprobar efectos terapéuticos. Asimismo, la potencial terapia concomitante con ciclofosfamida podría vincularse con acciones sinérgicas sobre los linfocitos B. Se especula que la terapia de inducción convencional enmascararía los efectos de los nuevos tratamientos agregados, en especial en relación con la respuesta renal. Entre otros parámetros para considerar en la interpretación de los resultados, los expertos citan la elección de los criterios de valoración en sujetos con LES sin compromiso renal, la posible aparición de resistencia de los linfocitos B a las acciones de los anticuerpos monoclonales contra el antígeno CD20 y la inquietud por la potencial eliminación de los linfocitos B reguladores.

Belimumab

Este fármaco es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor activador de los linfocitos B (BAFF). Tanto el BAFF como el ligando inductor de proliferación (APRIL) son moléculas de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que se unen con receptores expresados en los linfocitos B y las células plasmáticas. Los niveles de BAFF se correlacionan con el nivel de actividad del LES en los seres humanos.

Se evaluó la utilidad del belimumab en 7 ensayos completos o en curso en los cuales participaron sujetos con enfermedades autoinmunes. En un ensayo de fase II, controlado con placebo y a doble ciego, participaron 449 individuos con LES que recibieron placebo o un esquema de tratamiento con belimumab. Si bien el fármaco no se asoció con mejoría en la escala de actividad SELENA-SLEDAI, definida como criterio principal de valoración, el 28% de los participantes no tenían actividad serológica al comienzo del estudio. Por otra parte, se demostró la actividad biológica del belimumab, ya que se verificó un descenso del número total de linfocitos B y de los plasmoblastos, así como de las concentraciones de inmunoglobulinas.

Por el contrario, en el estudio BLISS-52 se comprobó la eficacia del belimumab en el tratamiento del LES. En este ensayo, sólo se incluyeron pacientes con actividad serológica inicial y se encontraron beneficios en los índices de respuesta del LES y de la escala BILAG, entre otros, con el uso de dosis bajas o elevadas de belimumab. Sobre la base de los resultados positivos, se llevó a cabo el estudio BLISS-76, un ensayo de fase III, en cuyas conclusiones preliminares se informaron efectos significativos sobre la enfermedad con la administración de dosis elevadas de belimumab.

En función de los datos obtenidos en estos estudios, se presume que el belimumab se convertirá en el primer nuevo fármaco aprobado para la terapia del LES en más de 40 años. Restan aún definirse los posibles beneficios en la prevención de las internaciones y las lesiones neurológicas y renales relacionadas con la enfermedad.

Otros fármacos

El epratuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD22, un marcador de superficie específico de los linfocitos B involucrado en procesos de señalización. Este fármaco se encuentra en evaluación en un ensayo clínico de fase IIB en curso.

Asimismo, el atacicept, una molécula quimérica que incluye fragmentos del dominio extracelular del receptor del BAFF y el APRIL, se vincula a efectos acentuados sobre las células plasmáticas y el nivel de anticuerpos circulantes. Si bien se lo consideró un fármaco bien tolerado en los ensayos de fase I, fue necesario interrumpir un segundo estudio de fase II como consecuencia de la tasa de infecciones. Por lo tanto, a pesar de su posible utilidad en sujetos con enfermedades mediadas por anticuerpos, este fármaco deberá emplearse con precaución.

Conclusiones

La eficacia terapéutica del belimumab constituye un hito en la creación de nuevos fármacos para el tratamiento del LES. No obstante, se reconoce que los beneficios adicionales a largo plazo se verificarán durante el seguimiento de los estudios de fase II. El autor concluye destacando la necesidad de efectuar nuevas investigaciones sobre los tratamientos dirigidos contra los linfocitos B.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica