Evalúan las Interacciones entre la Glimepirida y Dos Estatinas Diferentes

• AUTOR : Galani V, Vyas M
• TITULO ORIGINAL : In vivo and In vitro Drug Interactions Study of Glimepride with Atorvastatin and Rosuvastatin
• CITA : Journal of Young Pharmacists 2(2):196-200, Abr 2010
• MICRO : La atorvastatina aumenta la biodisponibilidad de la glimepirida, mientras que la rosuvastatina no tiene interacciones farmacológicas significativas con esta droga. La asociación de glimepirida y rosuvastatina es una mejor alternativa desde el punto de vista de la seguridad.

Introducción

La diabetes es una enfermedad metabólica que se produce por la deficiencia absoluta o relativa de insulina, lo que causa alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. Las complicaciones crónicas de la enfermedad afectan distintos órganos y vías metabólicas; en algunos casos se presenta obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y resistencia a la insulina. La dislipidemia en particular podría ser responsable de muchas de las complicaciones de la diabetes y de hasta el 80% de las muertes de origen cardiovascular. Por este motivo, la población diabética recibe con frecuencia drogas hipolipemiantes, entre las que se encuentran las estatinas, cuyos principales representantes son la simvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina. Se ha demostrado que la rosuvastatina y la atorvastatina tienen eficacia similar en la reducción de las lipoproteínas de baja densidad en pacientes diabéticos.

Uno de los hipoglucemiantes orales empleados con frecuencia es la glimepirida, una sulfonilurea de tercera generación que se administra en una sola toma diaria. Este agente tiene biodisponibilidad cercana al 100% y se metaboliza a través del sistema enzimático citocromo P450, por medio de la isoenzima CYP2C9. Por su parte, tanto la atorvastatina como la rosuvastatina son metabolizadas por el sistema citocromo P450; sólo la última comparte la isoenzima con la glimepirida, pero no sufre una metabolización importante. Es sabido que muchas interacciones entre drogas se producen por alteraciones a nivel del metabolismo hepático. En relación con las estatinas, suelen formar parte de regímenes de múltiples fármacos y todas tienen un perfil farmacodinámico similar, por lo que la selección del agente más adecuado depende de sus propiedades farmacocinéticas.

El estudio de las interacciones entre las drogas es muy importante durante el desarrollo de nuevos agentes: los estudios in vitro proveen bases adecuadas para el diseño de ulteriores estudios in vivo.

Este estudio tuvo el fin de evaluar las interacciones de glimepirida-atorvastatina y glimepirida-rosuvastatina in vitro, para compararlas posteriormente con el estudio de interacciones farmacocinéticas en ratas Wistar luego de una dosis única de glimepirida junto con cada uno de los hipolipemiantes.

Materiales y métodos

Para el estudio de las interacciones in vitro se realizaron diluciones de las tres drogas en investigación, en forma individual, y luego asociando glimepirida con cada una de las estatinas a evaluar, que fueron incubadas con un conjunto de microsomas hepáticos humanos. Para el análisis de las muestras se empleó cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El porcentaje de metabolismo de las drogas se determinó sobre la base del cociente entre el área de la prueba analítica a los 60 minutos y al minuto 0.

Para el estudio in vivo, cinco grupos de ratas Wistar recibieron soluciones de las distintas drogas por vía oral. El grupo 1 recibió glimepirida; el grupo 2, atorvastatina; el grupo 3, rosuvastatina; el grupo 4, glimepirida más atorvastatina y el grupo 5, glimepirida más rosuvastatina. Luego se tomaron muestras seriadas de sangre durante 24 horas, que fueron analizadas por medio de cromatografía líquida en tándem con espectrometría de masa (LC-MS/MS). Los parámetros farmacocinéticos evaluados fueron el pico de la concentración plasmática (C_máx), el tiempo hasta la concentración máxima (t_máx), el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC_0-t, ABC_1-∞)), la constante de eliminación (K_el), el clearance y el volumen de distribución (V_d). Estos parámetros fueron transformados en logaritmos antes del análisis, excepto el t_máx, y fueron comparados por medio de la prueba de la t pareada o por la prueba de rangos de Wilcoxon, en el caso del t_máx. Los datos se expresaron como medias ± desviaciones estándares y se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

En el estudio in vitro se observó que el porcentaje de metabolismo de la glimepirida sola fue de 9.06%, en combinación con atorvastatina de 2.05% y para la rosuvastatina, de 6.03%. Con respecto a la atorvastatina, el porcentaje de metabolismo fue 3.51% y 2.09% cuando se asoció con glimepirida, mientras que para la rosuvastatina sola el porcentaje alcanzó el 0.47% y, junto con glimepirida, alcanzó el 3.56%.

El estudio in vivo mostró valores de t_máx para glimepirida sola de 1.22 hora; la asociación con atorvastatina prolongó 3 veces este tiempo (3.33 horas), mientras que la rosuvastatina no lo modificó significativamente (2.0 horas). En el mismo sentido, la C_máx para glimepirida fue 1 705.02 ng/ml; esta concentración se incrementó 3 veces cuando se coadministró con atorvastatina (5 318.27 ng/ml) y sólo mostró un aumento no significativo en asociación con rosuvastatina (2 950.20 ng/nl). La glimepirida sola presentó una ABC_0-t de 8 814.83 h ng/ml, que aumentó 4 veces durante la coadministración de atorvastatina (30 723.20 h ng/ml) y no demostró un aumento significativo cuando se asoció con rosuvastatina (14 812.67 h ng/ml), al igual que los valores medios de ABC_1-∞, que aumentaron 3 veces respecto de los valores para glimepirida sola (9 489.44 h ng/ml) al asociar atorvastatina (30 932.78 h ng/ml) y presentaron un aumento no significativo con el agregado de rosuvastatina (15 717.01 h ng/ml). Respecto del V_d, los valores obtenidos con glimepirida sola (6 100.51 ml) disminuyeron al combinarla con ambas estatinas, aunque el descenso fue más significativo para la atorvastina (1 011.81 ml) que para la rosuvastatina (1 829.39 ml).

El clearance también disminuyó cuando se asociaron los hipolipemiantes: de 666.03 ml/h para glimepirida sola, cayó 2 veces en asociación con atorvastatina (194.80 ml/h) y algo menos con rosuvastatina (386.83 ml/h). Por último, el valor de la K_el aumentó casi el doble con las dos estatinas, de un valor de 0.11 h^-1 para glimepirida sola, a 0.19 h^-1 con atorvastatina y 0.22 h^-1 con rosuvastatina.

Discusión

Las interacciones entre las drogas pueden producir alteraciones en sus perfiles de respuesta. Este es el caso de la glimepirida y la atorvastatina, que emplean dos isoenzimas diferentes del sistema citocromo P450 como vías metabólicas (CYP2C9 y CYP3A4, respectivamente). Se ha demostrado que, durante la administración conjunta, la atorvastatina inhibe su propio metabolismo y el de la glimepirida; de esta manera, actúa como un inhibidor enzimático. Los estudios in vitro muestran una fuerte inhibición del metabolismo de la glimepirida inducida por atorvastatina; estos datos se correlacionan con lo observado en los estudios in vivo, en los que se detectó un incremento de 4 a 5 veces en el valor del ABC. Por su parte, la rosuvastatina y la glimepirida utilizan la misma isoenzima para su metabolismo. Como resultado, la rosuvastatina compite por el sustrato enzimático e inhibe el metabolismo de la glimepirida, aunque en menor medida que la atorvastatina, mientras que induce su propio metabolismo. De esta manera, la rosuvastatina actúa como inhibidor enzimático para la glimepirida y como inductor enzimático para sí misma.

La atorvastatina puede haber ocasionado un retraso en el pico de concentración plasmática de glimepirida mediante el enlentecimiento de la absorción oral de la droga, aunque a la vez aumentó el porcentaje de fármaco absorbido, ya que se demostró una diferencia significativa en las ABC para glimepirida sola o asociada con atorvastatina. No se apreciaron diferencias significativas respecto del pico plasmático para la asociación con rosuvastatina. Ambas estatinas provocaron la reducción de la vida media de la glimepirida mediante la alteración de su metabolización hepática.

En síntesis, la rosuvastatina produce una alteración ligera del metabolismo de la glimepirida in vitro y no muestra interacción de importancia in vivo. La atorvastatina, por su parte, puede provocar la disminución de la tasa de metabolización de la glimepirida in vitro y aumentar su biodisponibilidad in vivo. Por otro lado, la glimepirida no altera de manera significativa el metabolismo de la atorvastatina. Según los autores, esto sugiere la posibilidad de utilizar una dosis más baja de glimepirida y un menor intervalo entre dosis cuando se administra simultáneamente con atorvastatina, aunque es mucho más seguro recurrir a la combinación de glimepirida y rosuvastatina.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica