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Resumen de los Efectos del Colesevelam en los Pacientes Diabéticos Tratados con Hipoglucemiantes Orales o con Insulina
- AUTOR : Fonseca V, Handelsman Y, Staels B y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Colesevelam Lowers Glucose and Lipid Levels in Type 2 Diabetes: The Clinical Evidence
- CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 12(5):384-392, May 2010
- MICRO : El agregado de colesevelam a los hipoglucemiantes orales o a la insulina permite que un mayor número de pacientes logre las cifras deseadas de hemoglobina glucosilada y de la glucemia; además, el fármaco induce una reducción sustancial del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad.
Introducción
Alrededor del 65% de los enfermos con diabetes fallece por enfermedad cardíaca o por accidente cerebrovascular (ACV). La hiperglucemia, un trastorno que caracteriza a la diabetes mal controlada, habitualmente se asocia con hipertensión y dislipidemia; estas anormalidades son causa de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en los enfermos con diabetes tipo 2 (DBT2). Por lo tanto, el control adecuado de la hiperglucemia, la hipertensión y la dislipidemia es esencial para mejorar la evolución de estos pacientes.
Diversos estudios epidemiológicos revelaron que las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) elevan considerablemente el riesgo de aparición de complicaciones macrovasculares (enfermedad cardiovascular, ACV y enfermedad vascular periférica). Si bien el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de las complicaciones microvasculares, el beneficio sobre los trastornos macrovasculares todavía es tema de debate. Dos estudios demostraron que el control estricto de la glucosa no se correlaciona con la incidencia de eventos cardiovasculares; en cambio, el abordaje destinado a mejorar todas las anormalidades subyacentes podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en alrededor del 50%. Aunque las últimas investigaciones demostraron un aumento considerable en el porcentaje de enfermos diabéticos con las cifras adecuadas de glucemia, presión arterial y colesterol, la cantidad de pacientes que logra los tres objetivos sigue siendo baja, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de mejorar el tratamiento en estos casos.
Los secuestradores de los ácidos biliares son útiles en los enfermos con hiperlipidemia; el tratamiento con colestiramina retrasa la progresión de la enfermedad coronaria y reduce la incidencia de eventos cardiovasculares. En comparación con la colestiramina y el colestipol (fármacos de primera generación), el colesevelam tiene una mayor capacidad de unión a los ácidos biliares. Diversos estudios clínicos revelaron que el tratamiento aislado con colesevelam se asocia con una reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) del 15% al 19%; además, este fármaco puede utilizarse en forma simultánea con estatinas; el tratamiento combinado se vincula con descensos adicionales de los niveles de LDLc, del 42% (cuando se lo utiliza con 10 mg de simvastatina) al 48% (en combinación con 10 mg diarios de atorvastatina). Los autores recuerdan que en el año 2000, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso del colesevelam para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los estudios clínicos revelaron además que los secuestrados de los ácidos biliares también mejoran el control de la glucemia en los enfermos con DBT2; por este motivo, la FDA aprobó en 2008 el uso del colesevelam como terapia adyuvante para el control metabólico en dichos pacientes. En esta revisión, los autores resumen los datos de los trabajos con colesevelam en sujetos diabéticos.
Trabajos clínicos con colesevelam en enfermos con DBT2
En 3 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo se analizó el agregado de colesevelam a la terapia con hipoglucemiantes orales o con insulina. Los estudios abarcaron 1 064 pacientes con DBT2 y control metabólico inadecuado (concentración de hemoglobina glucosilada [HbA1c] de 7.5% a 9.5%). Las características basales de los enfermos de los tres trabajos fueron similares; los niveles basales de LDLc estuvieron entre 99 y 106 mg/dl. Un porcentaje similar de los participantes de cada investigación recibía estatinas.
Estudio 1: Colesevelam agregado a la terapia con metformina
El agregado del colesevelam a la terapia con metformina se asoció con reducciones adicionales de los valores de HbA1c a la sexta semana (-0.49% en comparación con -0.03% en el grupo placebo). Hacia el final del estudio, en la semana 26, la diferencia promedio en la concentración de HbA1c fue de -0.54% (-29.4 mmol/mol; p < 0.001). Además, el colesevelam se asoció con una reducción significativa de la glucemia en ayunas en la semana 26 (-13.9 mg/dl; p = 0.014). En consecuencia, un porcentaje considerablemente mayor de pacientes asignados al colesevelam alcanzó los valores deseados de HbA1c (descenso del 0.7% o mayor) y de la glucemia en ayunas (disminución de 30 mg/dl o mayor), en comparación con los individuos del grupo placebo (47.7% respecto del 35.5%; p = 0.033).
Más aún, los resultados de un análisis especificado de antemano confirmaron que el colesevelam puede agregarse sin problemas a la monoterapia con metformina o más tardíamente cuando los enfermos reciben más de un hipoglucemiante oral, con el objetivo de mejorar el control metabólico.
El tratamiento combinado con colesevelam más metformina se asoció con una reducción significativa de los niveles de LDLc de alrededor del 16% (p < 0.001) en la semana 26; también se registraron descensos importantes en el colesterol total y en el colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc). Los niveles de HDLc aumentaron en el grupo de colesevelam y en el grupo placebo hacia la semana 26.
Los efectos observados con el colesevelam sobre el no-HDLc son muy interesantes ya que esta fracción se considera un blanco importante de la terapia hipolipidémica en los enfermos diabéticos, con niveles de triglicéridos ≥ 200 mg/dl. Más aún, el HDLc es un marcador confiable de las lipoproteínas aterogénicas, con apolipoproteína (apo) B. De hecho, añaden los autores, el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III establece que los niveles de no-HDLc deberían ser inferiores a los 130 mg/dl con la finalidad de disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en los enfermos diabéticos con riesgo cardiovascular más elevado; en los sujetos con hipertrigliceridemia, los niveles óptimos están por debajo de 100 mg/dl.
El tratamiento con colesevelam se asoció con mejoría de los cocientes de las lipoproteínas, más predictivos de enfermedad cardiovascular: colesterol total/HDLc; LDLc/HDLc; no-HDLc/HDLc y apoB/apoA-I (p ≤ 0.002 respecto del placebo en todos los casos).
Los pacientes que recibieron colesevelam presentaron un aumento moderado, no significativo, de los triglicéridos respecto del placebo (diferencia del 4.7%; p = 0.221). Cabe destacar, señalan los autores, que según las recomendaciones de la American Diabetes Association, los pacientes con DBT 2 y con hipertrigliceridemia importante deben recibir tratamiento específico.
Un porcentaje semejante de enfermos con niveles basales de triglicéridos de menos de 150 mg/dl asignados a colesevelam o placebo tuvo un aumento a 150 mg o más en cualquier momento del seguimiento (12.1% en el grupo de tratamiento activo y 12.5% en el grupo placebo). Además, el 8.7% de los sujetos asignados al colesevelam en comparación con el 5.9% de los sujetos del grupo placebo, con niveles basales de triglicéridos de 150 mg/dl o mayor, presentaron una disminución a menos de 150 mg/dl. Los mismos resultados se observaron en los trabajos con sulfonilureas y con insulina. Por último, los pacientes tratados con colesevelam tuvieron una reducción significativa de los niveles de proteína C-reactiva (PCR) en la semana 26.
Estudio 2: Colesevelam en combinación con una sulfonilurea
El agregado del colesevelam al tratamiento con sulfonilureas se asoció con una reducción adicional de los niveles de HbA1c, con una diferencia global promedio de
-0.54% después de 26 semanas; el beneficio se observó en los individuos tratados sólo con sulfonilureas o con más de un agente hipoglucemiante. Los resultados sugieren un efecto importante del tratamiento con colesevelam en los enfermos con diabetes precoz o de más tiempo de evolución. El colesevelam también se acompañó de una reducción de la glucemia en ayunas en la semana 26; el porcentaje de pacientes con disminuciones de los valores de HbA1c de 0.7% o más o de los de glucemia en ayunas de 30 mg/dl o más fue mayor en el grupo de tratamiento activo respecto del grupo placebo (47.5% frente al 32.1%; p = 0.001).
El colesevelam se acompañó de una diferencia significativa en la concentración de LDLc en la semana 26 (-16.7%; p < 0.001) y con disminuciones de los niveles de colesterol total y de no-HDLc hacia el final del tratamiento (-5.0 y -6.7%, respectivamente; p < 0.001 en ambos casos). El HDLc aumentó en forma no significativa en los dos grupos. Los cocientes aterogénicos mejoraron considerablemente en los enfermos tratados con colesevelam (p ≤ 0.003 respecto del placebo); además, los enfermos tuvieron una reducción no significativa de los valores de PCR.
Estudio 3: Colesevelam agregado a la terapia con insulina
El agregado de colesevelam al tratamiento exclusivo con insulina o a la terapia con insulina en combinación con hipoglucemiantes orales se asoció con un descenso adicional de los niveles de HbA1c (-0.5%; p < 0.001) después de 16 semanas. El beneficio se observó a partir de la cuarta semana de terapia, en los enfermos tratados sólo con insulina o con insulina e hipoglucemiantes orales. La glucemia en ayunas también se redujo aunque en forma no significativa. En general, un mayor porcentaje de pacientes asignados al colesevelam en comparación con los que recibieron placebo logró una disminución de los niveles de HbA1c del 0.7% o mayor o de la glucemia en ayunas de 30 mg/dl o superior en la semana 16 (48.6% y 31.6%, respectivamente; p = 0.004).
El colesevelam se asoció con una reducción significativa de los valores de LDLc (diferencia promedio del tratamiento de -12.8%; p < 0.001). Aunque también se registraron disminuciones de los niveles de colesterol total, de no-HDLc y de HDLc, las diferencias con el grupo placebo no fueron significativas. La terapia con colesevelam modificó en forma sustancial el cociente entre el LDLc y el HDLc (p < 0.001) y entre la apoB y la apoA-I (p = 0.004). Se constató una reducción significativa de los niveles de PCR a las 16 semanas.
El colesevelam se asocia con beneficios sobre los lípidos y sobre la glucosa en los enfermos con DBT2
El agregado de colesevelam se acompañó de una disminución importante de la concentración de HbA1c del 0.50% al 0.54% en los 3 trabajos, independientemente de la medicación hipoglucemiante utilizada. El tratamiento con colesevelam permitió que un porcentaje mayor de enfermos lograra una reducción de los valores de HbA1c del 0.7% o mayor o de la glucemia en ayunas en 30 mg/dl o mayor. El tratamiento con colesevelam se asoció con disminuciones de los niveles de LDLc y de no-HDLc cuando se lo agregó al tratamiento antidiabético, independientemente de que el enfermo estuviera tratado con un único fármaco o con varios hipoglucemiantes orales. Aunque el colesevelam se acompañó de un aumento de los niveles de triglicéridos, también se produjo una reducción de los valores de LDLc, de colesterol total y de no-HDLc, con un incremento de los de HDLc y con mejoría de los cocientes aterogénicos. Los resultados en conjunto confirman la utilidad del colesevelam para mejorar la glucemia y el perfil de lípidos en los pacientes con DBT2.
Seguridad del colesevelam utilizado en combinación con los antidiabéticos
La seguridad es un aspecto de particular importancia en los individuos con diabetes, a menudo tratados con múltiples fármacos. El colesevelam, a diferencia de la mayoría de los agentes más nuevos, es muy seguro; en los tres trabajos mencionados se asoció con un excelente perfil de seguridad. La incidencia de efectos adversos fue similar en los enfermos asignados al colesevelam o al placebo; la mayoría no se consideraron relacionados con la medicación. Los efectos adversos más comunes asociados con el colesevelam incluyeron la constipación (6.1% a 7% de todos los enfermos) y la dispepsia (2.2% a 3.4% de los pacientes). En el estudio con metformina, 6 pacientes asignados a colesevelam y 2 del grupo placebo interrumpieron el protocolo por efectos adversos. Lo mismo ocurrió en 12 y 4 enfermos, respectivamente, en el trabajo con sulfonilureas y en 5 y 2 pacientes, en igual orden, en el estudio con insulina. La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada.
Un aspecto de particular importancia es que el colesevelam no aumentó el riesgo de hipoglucemia al ser agregado a la metformina, a las sulfonilureas o a la insulina. La mayoría de los episodios hipoglucémicos fueron leves y remitieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento en forma prematura. Los signos vitales y los hallazgos de laboratorio fueron similares en los pacientes tratados con colesevelam y en los enfermos del grupo placebo; el fármaco no se asoció con modificaciones importantes del peso corporal.
Debido a que el colesevelam puede incrementar los niveles de los triglicéridos, debe tenerse especial cuidado en los pacientes con triglicéridos de 300 mg/dl o más altos; el fármaco está contraindicado en los sujetos con niveles superiores a los 500 mg/dl y en los enfermos con antecedente de pancreatitis asociada con la hipertrigliceridemia. El colesevelam fija fuertemente los ácidos biliares e interfiere muy poco con la absorción de otros agentes. No obstante, los enfermos que reciben simultáneamente levotiroxina, anticonceptivos orales o gliburida deben ingerir dichos fármacos al menos 4 horas antes de la administración del colesevelam. Este último también puede asociarse con una menor absorción de las vitaminas liposolubles A, D y E. Por el momento se desconocen los efectos del colesevelam sobre la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con DBT2. El fármaco no está aprobado para los enfermos con DBT1 y no ha sido estudiado en los sujetos que reciben inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV -sitagliptina o saxagliptina. Asimismo, la información es escasa en relación con el uso de colesevelam y tiazolidindionas.
Secuestradores de los ácidos biliares: mecanismos de acción en los efectos sobre la glucemia
Todavía no se conocen con exactitud los mecanismos involucrados en el descenso de la glucemia en asociación con el uso del colesevelam. Sin embargo, es muy probable que intervengan efectos sobre la absorción intestinal de la glucosa o sobre el metabolismo de ésta en el hígado, procesos en los que participan los receptores farnesoides X (FXR), el receptor hepático X, el factor de crecimiento fibroblástico 19 y el TGR-5. También es posible que influyan la sensibilidad periférica a la insulina, los efectos incretina y la homeostasis energética. Se ha visto que la activación de los FXR por los ácidos biliares reduce la expresión de los genes involucrados en la gluconeogénesis. Por su parte, los FXR modularían la producción hepática de glucosa y la sensibilidad periférica a la insulina. Los ácidos biliares modifican la liberación de incretinas; inducen la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) mediante la activación de los receptores TGR5 acoplados a la proteína G. Los ácidos biliares también participarían en la regulación metabólica. Los efectos sobre la glucemia serían exclusivos de este tipo de fármacos; sin embargo, por ahora sólo el colesevelam ha sido aprobado para ser utilizado en los enfermos con DBT2.
Conclusiones
El agregado de colesevelam a los hipoglucemiantes orales o a la insulina permite que un mayor número de pacientes logre los valores deseados de HbA1c y de glucemia; además, el fármaco induce una reducción sustancial de los niveles de LDLc. Los efectos en conjunto sugieren que el colesevelam podría representar una estrategia muy útil de terapia para los pacientes diabéticos que no logran los objetivos metabólicos deseados con el tratamiento convencional.
Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica