Analizan los Principales Aspectos Técnicos Concernientes a la Monitorización de los Niveles Terapéuticos de los Fármacos Inmunosupresores

• AUTOR : Sukhpreet, Tiwari P
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Drug Monitoring of Immunosuppressants: An Overview
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 42(1):12-16, Jun 2010
• MICRO : El tratamiento con inmunosupresores ha mejorado significativamente la evolución de los pacientes sometidos a trasplantes de órganos; en la actualidad, la monitorización de los niveles farmacológicos forma parte de los protocolos de inmunosupresión ya que, de esta forma, se optimiza la terapia.

Introducción

Las variaciones intraindividuales y de un paciente a otro en las concentraciones plasmáticas de los fármacos inmunosupresores complican la dosificación óptima, asociada con un mayor beneficio y un mejor perfil de seguridad. En este sentido, la monitorización de los niveles séricos de los diferentes inmunosupresores -tacrolimús, sirolimús, everolimús y mofetil micofenolato- es un parámetro cada vez más considerado. La monitorización de los niveles terapéuticos (MNT) de dichos fármacos es posible gracias a la introducción, a partir de la década del sesenta, de nuevas técnicas analíticas. No obstante, muchas de ellas son costosas y sólo están disponibles en laboratorios especializados.

¿Porqué es necesaria la MNT en los pacientes tratados con agentes inmunosupresores?

Para la mayoría de los fármacos inmunosupresores, la MNT es necesaria porque estos agentes tienen un índice terapéutico estrecho, y porque existen variaciones sustanciales en la concentración plasmática de un individuo a otro. En los enfermos que han sido sometidos a un trasplante, la concentración plasmática por debajo o por encima de los valores adecuados puede tener graves reacciones adversas. En el primer caso, el riesgo de rechazo aumenta considerablemente; en el segundo, puede haber efectos adversos específicos y un incremento del riesgo de infecciones. De hecho, se sabe que los trastornos neurológicos y gastrointestinales son mucho más frecuentes cuando la concentración del tacrolimús es más alta que la recomendada.

La variabilidad en los niveles plasmáticos de un sujeto a otro tiene que ver con numerosos factores: interacciones con los alimentos y con las enfermedades, funcionalidad renal, inflamación e infecciones, género, edad, polimorfismos y masa hepática.

Entre las interacciones alimentarias, la ingesta simultánea de jugo de pomelo se asocia con modificaciones sustanciales en el metabolismo de ciertos fármacos. Por ejemplo, el consumo de jugo de pomelo puede elevar la concentración plasmática de la ciclosporina (CsA) mediante la inhibición de la CYP3A4 y de las glucoproteínas transportadoras P; como consecuencia de este último efecto, la absorción del fármaco se incrementa. Por su parte, la insuficiencia renal puede aumentar la cantidad de droga «libre» en los pacientes tratados con ácido micofenólico. La inflamación y las infecciones, por lo general, se acompañan de una declinación de la actividad del sistema de la citocromo P450. El índice de metabolismo del ácido micofenólico es mayor en los hombres, respecto de las mujeres, por diferencias en la glucuronidación entre uno y otro sexo; los niños, por su parte, requieren dosis más altas de CsA. Por último, los polimorfismos genéticos se asocian con consecuencias metabólicas para muchos fármacos. La CsA es un sustrato de la CYP3A4/5 y de la glucoproteína P. La expresión de la CYP3A5 es altamente polimórfica, y el polimorfismo está asociado también con el origen étnico. Entre el 45% y el 73% de los sujetos afroamericanos expresa niveles altos de CYP3A5 metabólicamente activa, en comparación con un porcentaje del 5% al 15% de los individuos caucásicos y japoneses.

Los polimorfismos en la CYP3A5*3C contribuyen significativamente en el área bajo la curva (ABC) de la CsA administrada por vía oral en los sujetos sanos; la mayor actividad de la CYP3A5 puede asociarse con un aumento del metabolismo de primer paso en las personas afroamericanas en comparación con los sujetos caucásicos.

Diversos estudios demostraron que la masa hepática se correlaciona con la masa corporal. La masa hepática es un factor de máxima importancia en el metabolismo de las drogas que tienen una biodisponibilidad elevada.

Situaciones especiales con diferentes fármacos

Ciclosporina

La CsA se utiliza desde 1978 en los enfermos sometidos al trasplante de órganos sólidos, con el objetivo de evitar el rechazo. El tratamiento con CsA se asocia con una mayor supervivencia de los pacientes con trasplante renal y de otros órganos. Recientemente, la International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology estableció que la MNT debe realizarse en sangre entera o, alternativamente, en saliva. Este último procedimiento, sin embargo, aún requiere mayor investigación.

La CsA se une en más del 99% a los glóbulos rojos y a las proteínas del plasma; la cantidad de droga libre es muy baja. En la actualidad, se dispone de al menos siete técnicas para la MNT de la CsA: cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta (HPLC-UV) y con espectrometría de masa (HPLC-MS), e inmunoensayos. Aunque estos últimos son los más utilizados en todo el mundo, la HPLC-UV en muestras de plasma se considera la técnica estándar.

La CsA en microemulsión se asocia con una concentración más constante durante la fase de absorción; la mayor variabilidad tiene lugar en las primeras cuatro horas luego de la administración, de forma tal que las mediciones deben realizarse a las dos horas. En ocasiones, la determinación presenta algunas complicaciones metodológicas, y es necesaria la dilución de las muestras.

Mofetil micofenolato

El ácido micofenólico es el metabolito activo del mofetil micofenolato. Este fármaco reduce el índice de rechazo agudo en los pacientes sometidos a trasplante de riñón y de corazón; desde el año 2000, también se lo utiliza en los enfermos con trasplante de hígado, como una alternativa al tratamiento con azatioprina. El mofetil micofenolato se puede administrar simultáneamente con tacrolimús y sirolimús, y cada vez se lo indica más en los esquemas de inmunosupresión crónica.
La valoración de la concentración debe realizarse en plasma; en estas muestras, los niveles se mantienen constantes durante ocho horas a temperatura ambiente, y por al menos once meses a -20 ºC. En los pacientes con función renal y hepática normales, el ácido micofenólico se une fuertemente a la albúmina, en entre un 97% y un 99%. Por lo general, la concentración plasmática se valora con HPLC o en enzimoinmunoensayo. Recientemente, se descubrió un metabolito del ácido micofenólico, el acil glucurónido, que no reacciona en forma cruzada con los anticuerpos utilizados en el enzimoinmunoensayo, de modo que esta última técnica podría ser la más apropiada.

La determinación de la concentración mínima (C_mín) del fármaco -justo antes de la siguiente dosis- puede no ser útil para realizar los ajustes necesarios en la dosis ni para evitar la toxicidad asociada con la medicación. El ABC del ácido micofenólico es el parámetro de mayor valor predictivo de riesgo de rechazo agudo. La valoración estándar del ABC requiere de al menos ocho determinaciones durante las doce horas de intervalo entre las dosis, un procedimiento que no es posible en la práctica diaria. Es por ello que, habitualmente, se utilizan esquemas más simples -con tres a cinco determinaciones-, que aparentemente dan buenos resultados.

Tacrolimús

Representa una buena alternativa a la CsA en el trasplante de órganos sólidos. El tacrolimús tiene un índice terapéutico estrecho y presenta una amplia variabilidad farmacocinética, interindividual y en el mismo paciente; además, se asocia con interacciones farmacológicas con otras drogas metabolizados por la citocromo P450. La determinación de la concentración debe hacerse en sangre entera.

Un estudio en trece enfermos sometidos a trasplante reveló que el 64% del fármaco se une al plasma deficiente en lipoproteínas, el 21% se asocia con las lipoproteínas de alta densidad, el 3% se une a las lipoproteínas de baja densidad y el 11% se fija a las lipoproteínas de muy baja densidad. La información en conjunto sugiere una amplia variabilidad en la fijación a las proteínas plasmáticas. Por ahora, los niveles farmacológicos se analizan doce horas después de la administración, porque se considera que esta estrategia refleja bien la exposición total al medicamento. No obstante, algunos estudios más recientes sugieren que una medición adicional durante la fase de absorción podría ser muy útil. La HPLC-MS y los bioensayos son los procedimientos más utilizados para determinar la concentración del tacrolimús en plasma. Sin embargo, los inmunoensayos (ELISA y enzimoensayos con micropartículas) sobrestiman los niveles, porque el anticuerpo utilizado en el procedimiento reacciona en forma cruzada con los metabolitos de la droga madre. La HPLC-MS, por su parte, es costosa y sólo está disponible en laboratorios especializados.

Sirolimús

Es un nuevo macrólido derivado de Streptomyces hygroscopicus. El sirolimús se absorbe escasamente en el sistema digestivo; la biodisponibilidad oral es de sólo un 15%. Diversos estudios clínicos pusieron de manifiesto la necesidad de monitorizar los niveles del sirolimús en sangre total, ya que el 95% de la droga es captado por los glóbulos rojos.

La concentración máxima se logra alrededor de 1.4 horas después de la administración; se constató una correlación entre la C_mín y el ABC, de modo que la valoración en el momento de la C_mín puede ser útil en términos clínicos. Debido a su vida media prolongada (alrededor de 60 horas), los intervalos entre las mediciones pueden ser más espaciados. Todavía no se dispone de ningún equipo comercial para la determinación de los niveles del sirolimús; las técnicas que se utilizan incluyen la HPLC-UV y la HPLC-MS.

El sirolimús y la CsA son metabolizados por la CYP3A4; cuando ambos fármacos se administran en forma simultánea, la C_mín del sirolimús es sustancialmente mayor que cuando se lo indica cuatro horas después de la CsA. Si bien uno de los efectos adversos del sirolimús es la hiperlipidemia, no se han comunicado casos de interacciones farmacológicas entre el sirolimús y las estatinas.

Conclusiones

La MNT de los inmunosupresores ayuda a minimizar la toxicidad; sin embargo, los procedimientos no siempre son sencillos, y las determinaciones sólo pueden realizarse en laboratorios especializados. Probablemente, la incorporación de la HPLC-MS facilite las mediciones, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica