Eficacia y Seguridad del Acetato de Nomegestrol

• AUTOR : Lello S
• TITULO ORIGINAL : Nomegestrol Acetate: Pharmacology, Safety Profile and Therapeutic Efficacy
• CITA : Drugs 70(5):541-559, 2010
• MICRO : El nomegestrol es un potente progestágeno con un papel establecido en la menopausia y el tratamiento de las alteraciones del ciclo menstrual, con eficacia demostrada como agente antigonadotrófico único y perfil de seguridad favorable.

 

Introducción

Los progestágenos sintéticos derivan de la testosterona (derivados de la 19-nortestosterona) o de la progesterona (derivados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona y 19-norprogesterona). Los derivados de la 19-norprogesterona se elaboraron para que se unan casi exclusivamente a los receptores de progesterona, con poca interacción con otros receptores para esteroides. Por ende, la actividad es específicamente progestacional, sin actividad androgénica, estrogénica o glucocorticoidea. La ventaja de estos compuestos es su mejor tolerabilidad, con efectos favorables o neutros sobre el perfil lipídico y otros marcadores indirectos de riesgo cardiovascular, como la glucemia, la proteína C reactiva ultrasensible y los niveles de homocisteína, y sin efectos desfavorables sobre los factores hemostáticos. Los progestágenos disponibles tienen diferencias en las características farmacológicas según la estructura o los metabolitos, la biodisponibilidad y el metabolismo, que pueden contribuir a las diferencias en las propiedades clínicas. No obstante, pocos estudios realizaron comparaciones directas entre los progestágenos. El acetato de nomegestrol es un derivado de la 19-norprogesterona sintético aprobado en Europa como monoterapia (5 mg) para el tratamiento de los trastornos uterinos y la menorragia, o para el tratamiento de los síntomas menopáusicos en una dosis de 3.75 mg en combinación con estrógenos (estradiol 1.5 mg). El objetivo de esta reseña fue analizar la farmacología, la seguridad y la eficacia clínica del acetato de nomegestrol, sus propiedades antigonadotróficas y los beneficios metabólicos, así como sus indicaciones terapéuticas. Para tal fin, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline y EMBASE y de las referencias de los artículos publicados.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del nomegestrol

Los nuevos progestágenos comprenden la trimegestona, la elcometrina y el nomegestrol (derivados de la 19-norprogesterona), el dienogest (un derivado de la 19-nortestosterona no etinilado) y la drospirenona (un derivado de la espironolactona con propiedades antimineralocorticoides). Fueron diseñados para unirse específicamente a los receptores de la progesterona, con el objetivo de brindar los beneficios de esta última, con acciones antiestrogénicas sobre el endometrio y actividad antigonadotrófica, sin efectos androgénicos o glucocorticoideos como el acné, el hirsutismo, la distensión abdominal y la retención de líquidos, ni efectos desfavorables sobre el perfil lipídico.

El nomegestrol tiene propiedades progestágenas, antiandrogénicas y antiestrogénicas. En experimentos con animales, no tiene efecto androgénico, aun en dosis muy altas, pero el efecto antiandrogénico es 20 veces inferior al del acetato de ciproterona. El nomegestrol no se une a los receptores estrogénicos, glucocorticoideos y mineralocorticoides o su unión es muy baja. Tiene una potente acción antigonadotrófica, inhibe eficazmente la ovulación en dosis orales de 1.25 mg/día y suprime tanto la ovulación como el desarrollo folicular en dosis más altas. A diferencia de otros progestágenos, ejerce su efecto antigonadotrófico a nivel hipotalámico e hipofisario y no mediante la unión a receptores androgénicos.

Se absorbe rápidamente luego de su administración oral y alcanza las concentraciones séricas máximas (Cmax) dentro de las 2 a 3 horas, con independencia de la dosis. Hay una correlación lineal entre la dosis del nomegestrol y la Cmax y el área bajo la curva concentración-tiempo en dosis diarias de entre 5 y 100 mg. La biodisponibilidad absoluta es de un 63% y la variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos es baja. La unión a las proteínas (albúmina) es del 97.5 a 98%. El volumen de distribución es amplio (aproximadamente 1 200-1 300 L), lo que indica que la unión a las proteínas no es un factor limitante en la distribución. El metabolismo se realiza en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP); la hidroxilación a sus 6 metabolitos principales, con mínima actividad progestacional o sin ella, depende de CYP3A3, CYP3A4 y CYP2A6. Existe un riesgo significativo de interacciones farmacológicas entre el nomegestrol y los inductores o inhibidores del CYP3A4, como rifampicina o ketoconazol. Se excreta por la orina y las heces, y tiene una vida media de eliminación aproximada de 40 horas. Se acumula poco con su administración repetida y el estado de equilibrio se alcanza en 5 días. La ingesta de alimentos no produce cambios significativos en su farmacocinética.

Eficacia terapéutica

El nomegestrol se evaluó como único agente para el tratamiento de los síntomas asociados con la deficiencia de progesterona, en especial las irregularidades menstruales, el síndrome premenstrual, la mastodinia, la hemorragia uterina disfuncional, la dismenorrea y la menorragia secundaria a los fibromas. En un estudio multicéntrico con 1 825 mujeres tratadas con nomegestrol a 5 mg por 10 a 20 días hasta el día 25 por 3 ciclos consecutivos, los trastornos del ciclo se resolvieron o mejoraron en el 81.3% de los casos. Un estudio prospectivo pequeño demostró que es eficaz en el tratamiento de las hemorragias secundarias a los fibromiomas. En otro estudio pequeño, controlado con placebo, 4 ciclos de nomegestrol en dosis de 5 mg/día por 20 días por ciclo redujeron el dolor mamario en 42 mujeres premenopáusicas de entre 21 y 49 años.

El nomegestrol se evaluó como componente de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en dosis de 1.5 mg o 3.75 mg en combinación con estradiol, 1 mg o 2.5 mg por 3 ciclos consecutivos en un estudio aleatorizado, a doble ciego y prospectivo en 57 mujeres menopáusicas no histerectomizadas. Ambas dosis redujeron significativamente los síntomas menopáusicos y mejoraron el perfil lipídico, sin efectos desfavorables sobre otros factores metabólicos o hemostáticos. El nomegestrol en dosis de 5 mg/día en combinación con estradiol transdérmico (50 µg/día) produjo un sangrado por privación regular en mujeres posmenopáusicas sanas.

El nomegestrol en dosis de 1.25, 2.5 o 5 mg una vez por día administrado entre el día 5 y 25 inhibió la ovulación y disminuyó los niveles de hormona luteinizante y de progesterona en 13 mujeres con ciclos menstruales regulares. En dosis de 1.25 mg/día inhibió la ovulación pero permitió el desarrollo folicular, mientras que las dosis de 2.5 o 5 mg/día suprimieron tanto la ovulación como el desarrollo folicular. La utilización de un único implante subdérmico con 55 mg de nomegestrol fue eficaz en la prevención de la ovulación por 1 año.

Perfil de seguridad

Los estudios realizados hasta el momento indicaron que el nomegestrol como monoterapia progestacional no incrementó el riesgo de tromboembolismo venoso.

El fármaco evitó la proliferación del endometrio dependiente de los estrógenos cuando se lo utilizó en combinación con estrógenos.

En modelos con animales el nomegestrol, a diferencia de la medroxiprogesterona, no redujo los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre la reactividad vascular coronaria. Se carece de datos provenientes de estudios con gran número de pacientes acerca de los efectos del nomegestrol sobre el riesgo cardiovascular.

El nomegestrol tuvo un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico. Tampoco afectó de forma adversa la tolerancia a la glucosa luego de 6 meses de tratamiento o el peso corporal. En cambio, redujo los niveles plasmáticos de proteína C reactiva ultrasensible, un marcador de riesgo cardiovascular, y de homocisteína.

En estudios in vitro, no estimuló la proliferación de las células normales y atípicas del tejido mamario.

Por último, no parece tener efectos perjudiciales sobre la remodelación ósea, aunque se desconoce el impacto clínico sobre la densitometría ósea o el riesgo de fracturas.

Tolerabilidad y aceptabilidad

En los estudios clínicos la tolerabilidad del fármaco fue buena. Los efectos adversos más frecuentes del nomegestrol como parte de la TRH o como monoterapia en una serie de estudios clínicos relativamente pequeños fueron sangrado anormal/goteo intermenstrual, cefaleas y sofocos. En un único estudio se comunicó la aparición de dolor o sensibilidad mamaria en el 32.8% de las mujeres que recibieron nomegestrol y estradiol, pero no se observó en otras investigaciones. En algunos estudios se informó abandonos del tratamiento debido a las reacciones adversas, como náuseas, cefaleas, sensibilidad mamaria o sangrado irregular. En diversas investigaciones no se comunicaron efectos adversos relacionados con el fármaco por hasta 12 meses de tratamiento. Los datos provenientes de los estudios de registro del fármaco y los posteriores a la comercialización mostraron que es bien tolerado. En los estudios de registro, los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas (5.5%), mastodinia (1.5%) e insomnio (1.2%). A excepción del goteo intermenstrual, la mayoría de las reacciones adversas fueron similares a las del placebo. Los estudios de farmacovigilancia posteriores a la comercialización, con más de 100 millones de ciclos menstruales, indicaron una incidencia de efectos adversos de 0.0006%.

Uso potencial en anticonceptivos orales combinados

La actividad antigonadotrófica y las características metabólicas del nomegestrol indican que este progestágeno puede ser eficaz en combinación con un estrógeno en las formulaciones de anticonceptivos orales combinados. Carece de acciones estrogénicas o androgénicas indeseables y muestra una actividad similar a la progesterona fisiológica.

Los efectos beneficiosos sobre la remodelación ósea y los datos preclínicos que indican efectos antiproliferativos o la falta de un efecto proliferativo en el tejido mamario normal y neoplásico hacen factible su consideración para la combinación con un estrógeno. No obstante, el efecto final de los anticonceptivos con nomegestrol también dependerá de la dosis y el tipo de estrógenos asociados y la demostración en el ámbito clínico de sus propiedades promisorias sobre el perfil metabólico y vascular.

Conclusión

El nomegestrol es un potente progestágeno con un papel establecido en la menopausia y el tratamiento de las alteraciones del ciclo menstrual, con una eficacia demostrada como agente antigonadotrófico único. La especificidad por los receptores de progesterona y la falta de unión a otros receptores esteroides provocan potentes efectos antiestrogénicos y antigonadotróficos, sin propiedades androgénicas o glucocorticoideas. Además de su papel en el tratamiento de los trastornos ginecológicos y combinado con el estradiol en la TRH, el nomegestrol tiene un perfil de tolerabilidad favorable, características metabólicas neutras y ausencia de actividad proliferativa en el tejido mamario que indican que puede ser eficaz como anticonceptivo en combinación con estrógenos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología