Estudian el Efecto del Agregado de Colesevelam a la Terapia Combinada con una Estatina más Ezetimibe en Pacientes con Hipercolesterolemia Familiar

• AUTOR :Huijigen R, Abbink E, Kastelein J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :Colesevelam Added to Combination Therapy With a Statin and Ezetimibe in Patients With Familial Hypercholesterolemia: A 12-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind Controlled Trial
• CITA :Clinical Therapeutics 32(4):615-625, Abr 2010
• MICRO : En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, el agregado del colesevelam al tratamiento combinado con una estatina más ezetimibe se asocia con mejoría significativa de la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad. El fármaco, por lo general, es bien tolerado.

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) obedece a diversas mutaciones en los genes que codifican el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), de la apolipoproteína (Apo) B y de la proproteína subtilina convertasa/kexina tipo 9. La HF se hereda en forma autosómica codominante; en los países occidentales, la prevalencia estimada es de 1 en 500 personas.

El trastorno se caracteriza por el aumento de los niveles séricos del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y por mayor riesgo de presentar enfermedad cardíaca isquémica (ECI) prematura. Sin diagnóstico y sin el tratamiento apropiado, la HF se asocia con riesgo acumulado de ECI hacia los 60 años del 60% al 85% en los hombres y del 30% al 50% en las mujeres.

La disminución de la concentración del LDLc es el objetivo principal del tratamiento en los pacientes con HF; sólo así se reduce el mayor riesgo cardiovascular. Diversos trabajos revelaron la eficacia de las estatinas en este sentido.

En función de la morbilidad y la mortalidad asociadas con la HF y de los efectos beneficiosos del tratamiento hipolipemiante, las normas vigentes recomiendan la terapia farmacológica en todos los pacientes con HF. Aunque en algunos países no se han establecido objetivos precisos para los pacientes con esta enfermedad, los valores deseados del LDLc por lo general se definen por extrapolación de las guías europeas y del National Cholesterol Education Program de los EE.UU. En los pacientes con riesgo elevado de ECI, las normas europeas establecen que los niveles adecuados del LDLc deben ser ≤ 2.5 mmol/l (≤ 96.7 mg/dl). Por su parte, la American Heart Association establece umbrales de < 2.6 mmol/l (≤ 100 mg/dl), en tanto que las recomendaciones de Holanda consideran que, en los pacientes con HF, el LDC debe ser ≤ 2.5 mmol/l y el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido establece una reducción del 50% o más de la concentración del LDLc. Sin embargo, a pesar de la utilización simultánea de una estatina en la dosis máxima tolerada más ezetimibe, más del 70% de los sujetos con HF no logra los valores deseados del LDLc.

El hidrocloruro del colesevelam es un secuestrador de ácidos biliares que no se absorbe y es muy bien tolerado. El fármaco se asocia con pocos efectos adversos y es más agradable al paladar que la colestiramina; estas propiedades lo tornan particularmente útil para ser utilizado en combinación con estatinas.

En el presente trabajo, los autores analizaron la eficacia y la tolerabilidad del agregado del colesevelam al tratamiento combinado con dosis máximas y estables de una estatina más ezetimibe para lograr el descenso del LDLc en los pacientes con HF refractaria.

Pacientes y métodos

El estudio de fase IV (Triple) consistió en dos partes. La primera fase duró 12 semanas y tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, mientras que la segunda fue una extensión abierta de 40 semanas de duración. En esta ocasión, los expertos sólo comunican los resultados de la primera fase, a doble ciego, realizada en 8 centros de Francia, Alemania, los Países Bajos, Suecia y el Reino Unido.

La investigación abarcó hombres y mujeres de 18 a 75 años con HF, confirmada por estudio genético o mediante los criterios diagnósticos establecidos por Aalst-Cohen y Jansen. El diagnóstico de HF se definió en presencia de una mutación documentada del receptor de LDL o con niveles de LDLc por encima del percentilo 95 para la edad y el sexo en combinación con al menos uno de los siguientes: la presencia de xantomas tendinosos típicos en el pacientes o en un familiar directo, niveles de LDLc por encima del percentilo 95 en un pariente directo y enfermedad coronaria en el pacientes o en un pariente directo, antes de los 60 años.

Los pacientes debían presentar, además, HF refractaria: niveles de LDLc de más de 2.5 mmol/l a pesar del tratamiento combinado con estatinas más ezetimibe en la dosis máxima tolerada durante 12 semanas o más.

El reclutamiento se llevó a cabo entre 2007 y 2008. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir colesevelam en dosis de 3.75 g por día (6 comprimidos de 625 mg cada uno) o placebo en combinación con una estatina más ezetimibe por 12 semanas. El parámetro principal de evaluación fue la diferencia en el porcentaje de cambio entre el inicio y la sexta semana en los niveles del LDLc, en el grupo asignado a colesevelam respecto de los pacientes que recibieron placebo. El efecto hipolipemiante de colesevelam se detecta 2 semanas después de comenzado el tratamiento.

Las modificaciones en los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), el colesterol total, los triglicéridos, la Apo A-I, la Apo B y la relación entre ApoB/Apo A-I en las semanas 6 y 12 con respecto al inicio, el porcentaje de pacientes que logró el descenso del 15% o más del LDLc, la proporción de pacientes que logró niveles de LDLc de 2.5 mmol/l o menos y los cambios absolutos en la glucemia en ayunas, en la concentración de la hemoglobina glucosilada y en la proteína C reactiva ultrasensible en las mismas semanas fueron algunos de los parámetros secundarios de evaluación.

El análisis estadístico incluyó pruebas ANCOVA, de Wilcoxon y exacta de Fisher.

Resultados

Un total de 86 pacientes fue asignado al tratamiento con colesevelam (n = 45) o placebo (n = 41); 3 sujetos de cada grupo interrumpieron el protocolo en forma prematura, de forma tal que 42 y 38 pacientes, respectivamente, completaron la fase a doble ciego. Las características demográficas y clínicas de los pacientes de ambos grupos fueron similares. La concentración basal del LDLc y de otras lipoproteínas fue semejante en los dos grupos.

La diferencia entre los grupos en el cambio del LDLc fue significativa en la sexta semana (-18.5%). La diferencia en el porcentaje de pacientes que logró la concentración deseada del LDLc (≤ 2.5 mmol/l) no fue significativa; sin embargo, la proporción de sujetos que respondió (disminución de los niveles del LDLc del 15% o más) a la sexta semana de tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de colesevelam respecto del grupo placebo (14 de 44 [32%] en comparación con 0 de 40; p < 0.001). La diferencia se mantuvo significativa hacia la semana 12 (13 de 44 [30%] en comparación con 3 de 40 [8%]; p = 0.012). Las diferencias promedio entre los grupos en el LDLc, el colesterol total, el HDLc, los triglicéridos y la relación Apo B/Apo A-I, después de 12 semanas de tratamiento, fueron de -12%, -7.3%, +3.3%, +2.8% y -12.2%, respectivamente. En las semanas 6 y 12, la concentración promedio del colesterol total se redujo significativamente en el grupo asignado a colesevelam en comparación con el grupo placebo (-11.1% y -7.3%, respectivamente; p < 0.001 y p < 0.003).

En general, los niveles de los triglicéridos aumentaron en los pacientes que recibieron colesevelam, en las semanas 6 y 12. El aumento promedio en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo placebo, fue significativo en la sexta semana (prueba de Wilcoxon; p = 0.045); en cambio, la concentración de los triglicéridos no fue significativamente diferente entre los grupos, en la semana 12, tal vez como consecuencia del incremento gradual de este parámetro en el grupo placebo. Más aún, las diferencias entre los grupos en la proporción de pacientes con niveles de triglicéridos de más de 1.7 mmol/l al inicio y en las semanas 6 y 12 no fueron significativas.

La relación Apo B/Apo A-I mejoró significativamente en el grupo asignado a colesevelam respecto del grupo placebo en las semanas 6 y 12 (-14.2% y -12.2%, respectivamente; p < 0.001 y p = 0.003). Esta mejoría seguramente esté asociada con la reducción de la concentración de la Apo B, señalan los autores.

No se registraron diferencias entre los grupos en los cambios en el HDLc, en la glucemia en ayunas o en la concentración de la proteína C reactiva ultrasensible.

El 60% y el 53% de los pacientes asignados a colesevelam y placebo, respectivamente, presentó efectos adversos durante el estudio (diferencia no significativa). Los efectos secundarios más frecuentes fueron la constipación y la faringitis. La mayoría de estos efectos fue de intensidad leve a moderada. La frecuencia de efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento fue semejante en los dos grupos (29% y 23%, respectivamente). Durante las 12 semanas de terapia a doble ciego, el 7% y el 5% de los pacientes del grupo de tratamiento activo y control, respectivamente, interrumpió el estudio por efectos adversos.

Discusión

En este estudio de 12 semanas se evaluó la eficacia y la tolerabilidad del agregado de colesevelam al tratamiento hipolipemiante intensivo con una estatina más ezetimibe. El esquema de tres drogas se asoció con la reducción significativa de la concentración del LDLc. Más aún, no surgió efecto adverso inesperado alguno. Además, señalan los expertos, la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada y fueron los referidos en los estudios con monoterapia con colesevelam. La constipación (9%) fue el efecto adverso más común entre los sujetos que recibieron colesevelam; sin embargo, la frecuencia fue inferior a la que se observó en un trabajo previo en 3 806 pacientes tratados con 24 g diarios de colestiramina (39% de los casos). No obstante, se esperan con ansiedad los resultados de la fase de extensión abierta de 40 semanas para obtener datos más firmes al respecto.

Una reducción adicional del LDLc del 11% al 12% con el agregado de colesevelam se considera una respuesta satisfactoria si se tiene en cuenta que la duplicación de la dosis de una estatina por lo general se acompaña de un descenso de sólo un 6%. Por su parte, los resultados de 3 metanálisis que evaluaron los efectos de la reducción del LDLc sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular revelaron que por cada 1 mmol/l de disminución, la mortalidad general se reduce en un 15.4%, la mortalidad por ECI disminuye en un 28% y la frecuencia de cualquier evento asociado con la ECI desciende en un 26.6%. En conjunto, el descenso del LDLc en un 1% se asociaría con la disminución estimada del riesgo de ECI del 1%.

Diversos trabajos demostraron que las estrategias destinadas a reducir los depósitos de sales biliares disminuyen el riesgo cardiovascular. Por su parte, un metanálisis de la intensidad del tratamiento con estatinas sobre los desenlaces clínicos en pacientes con enfermedad coronaria estable avala la eficacia del tratamiento intensivo.

En el estudio Triple, los pacientes presentaban niveles de LDLc por encima de los valores deseados a pesar del tratamiento óptimo con una estatina en combinación con ezetimibe. Los participantes también presentaban mayor riesgo cardiovascular y, por este motivo, los autores evaluaron la hipótesis de que en esta población con riesgo muy alto, el tratamiento con tres agentes podría ser más beneficioso. De hecho, un porcentaje mayor de pacientes tratados con colesevelam logró una reducción de los niveles del LDLc del 15% o mayor, en comparación con los pacientes del grupo placebo.

En un estudio previo, el tratamiento con colesevelam se asoció con aumento de los niveles de los triglicéridos del 5% al 20%. Según la European Guidelines on CV Disease Prevention in Clinical Practice, la concentración superior a 1.7 mmol/l se asocia con aumento del riesgo cardiovascular. Las modificaciones que se registraron en el presente trabajo no parecen ser clínicamente relevantes, ya que el porcentaje de pacientes tratados con colesevelam con niveles de triglicéridos por encima de 1.7 mmol/l no fue significativamente diferente entre el comienzo del estudio y la semana 12.

La relación Apo B/Apo A-I se considera un indicador importante de riesgo cardiovascular; este índice refleja el equilibrio entre los componentes de las lipoproteínas potencialmente aterogénicas y antiaterogénicas, especialmente en los pacientes tratados. La reducción del cociente, observada en los sujetos que recibieron colesevelam, podría atribuirse a la disminución importante de la concentración de Apo B, y también sugiere una reducción considerable del riesgo de eventos por ECI.

En conclusión, los hallazgos de la presente investigación en pacientes con HF sugieren que el agregado de colesevelam al tratamiento óptimo con una estatina más ezetimibe es eficaz y seguro para lograr el descenso deseado del LDLc, señalan finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica