Estudian los Mecanismos de Acción de la Veraliprida en el Alivio de los Síntomas Vasomotores de la Posmenopausia

• AUTOR : Carretti N, Florio P, Petraglia F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Reduction of Serum Serotonin Precursors After Veralipride Treatment for Postmenopausal Hot Flushes
• CITA : Climacteric 13(2):141-146, Abr 2010
• MICRO : Las pacientes posmenopáusicas tratadas con veraliprida presentan una reducción significativa de los niveles séricos de los precursores de la serotonina y una mejoría sustancial de los síntomas vasomotores. Los hallazgos en conjunto avalan la participación del sistema cerebral serotoninérgico en la patogenia de los sofocos.

 

Introducción

Aunque no se conoce la patogenia de los sofocos en las mujeres posmenopáusicas, es posible que participen ciertas modificaciones de los sistemas de neurotransmisión hipotalámica, especialmente del sistema dopaminérgico y opioide endógeno. De hecho, los agonistas adrenérgicos centrales -clonidina y metildopa- representan una opción terapéutica para los síntomas vasomotores.

La veraliprida es una benzamida eficaz para el tratamiento de los sofocos. Este fármaco se asocia con efectos antidopaminérgicos, mediados por el antagonismo selectivo de los receptores hipotalámicos dopaminérgicos tipo 2. La veraliprida inhibe la actividad de las neuronas dopaminérgicas hipotalámicas y estimula el sistema endógeno opioide; ambos mecanismos parecen estar involucrados en el beneficio terapéutico.

La deficiencia de la serotonina es otro factor que posiblemente participe en los sofocos; de hecho, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina son útiles para aliviar los síntomas vasomotores.

La serotonina (5-HT), recuerdan los autores, se sintetiza a partir del triptófano que circula en forma libre (TL) o unido a la albúmina. Las dos formas se valoran como triptófano total (TT); sin embargo, sólo el TL puede atravesar la barrera hematoencefálica y convertirse en 5-HT en el cerebro.

Diversos estudios sugirieron que, después de la menopausia, la falta de estrógenos compromete el consumo y la utilización del triptófano. Por ejemplo, un estudio reveló que la menopausia se asocia con cambios en la correlación entre el TL y el TT, así como entre estos precursores de la 5-HT, los estrógenos y las gonadotrofinas.

El cese del tratamiento con veraliprida está relacionado con efectos adversos similares a los que suceden cuando se interrumpe la terapia con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina; en opinión de los autores, la acción antidopaminérgica de la veraliprida podría modular las neuronas cerebrales serotoninérgicas e intervenir en el alivio de los síntomas vasomotores. Con la finalidad de evaluar esta teoría, los autores analizan si la administración de veraliprida modifica los niveles séricos del triptófano en las mujeres posmenopáusicas.

Materiales y métodos

El estudio abarcó 24 mujeres de 52 a 61 años, con tres a siete años de posmenopausia natural, sometidas a estudio clínico y ginecológico. Se tuvieron en cuenta la edad, la edad de la menarca, el tiempo desde la menopausia, el número de hijos, el peso, la talla, la presión arterial y los niveles hormonales basales. Ninguna paciente había sido tratada en los seis meses previos con fármacos que afectaran el metabolismo de la 5-HT o la función gonadal.

Las mujeres fueron aleatoriamente asignadas al tratamiento con veraliprida

(100 mg por día) o placebo durante tres meses, durante los cuales registraron los síntomas (número e intensidad de los sofocos) en planillas diarias. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de la hormona luteinizante, hormona folículo estimulante, prolactina y estradiol con radioinmunoanálisis. Los niveles de TT y de TL se determinaron a partir del método de Costa y colaboradores, mediante cromatografía líquida de alta presión con detección fluorométrica. Las diferencias entre los grupos se valoraron con pruebas ANOVA y pruebas de Student-Newman-Keuls.

Resultados

Todas las participantes completaron la investigación. El tratamiento con veraliprida no indujo cambios en el índice de masa corporal ni en la presión arterial. Al mes de terapia, se constató una reducción de la frecuencia de los síntomas vasomotores (p < 0.05); los valores más bajos se registraron a los tres meses de tratamiento (p < 0.001). Asimismo, la intensidad de los síntomas se redujo significativamente al mes de terapia y todavía más luego de los tres meses de tratamiento. Por el contrario, en el grupo que recibió placebo no se registraron cambios importantes en la frecuencia ni en la intensidad de los síntomas vasomotores. Las diferencias fueron significativas entre los dos grupos después de uno, dos y tres meses de tratamiento (p < 0.001 en todos los casos).

Los niveles plasmáticos de la hormona luteinizante, hormona folículo estimulante, prolactina y estradiol estuvieron en el espectro normal para las mujeres posmenopáusicas. No se observaron cambios en estas mediciones en el grupo que recibió placebo; en cambio, en las mujeres asignadas al tratamiento con veraliprida, se produjo una reducción significativa de la concentración de hormona luteinizante (p < 0.05) y un aumento de los niveles de la prolactina, luego del primer mes de terapia. La concentración de la hormona folículo estimulante y del estradiol, por el contrario, no se modificó en ningún momento del estudio.

Al inicio, la concentración promedio de TT fue de 11.2 µg/ml; esta concentración se mantuvo estable después de uno y dos meses de tratamiento. Sin embargo, a los tres meses de terapia, se constató un descenso significativo de los niveles del TT (p < 0.05) a 8.0 µg/ml. El TL disminuyó antes, de 1.3 a 0.2 µg/ml después de dos meses de tratamiento con veraliprida (p < 0.05) y se mantuvo bajo hasta el final del tercer mes de terapia. En el grupo que recibió placebo no se observaron cambios en la concentración del TT o del TL.

La mastodinia, la galactorrea, el insomnio, las variaciones en el estado de ánimo y el temblor involuntario fueron los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de veraliprida.

Discusión

Los hallazgos del presente estudio indican que los niveles del triptófano descienden durante el tratamiento con veraliprida en las mujeres posmenopáusicas. Primero, se observó una caída de la concentración del TL (no unido a la albúmina), y luego, un descenso del TT. Asimismo, el tratamiento con veraliprida mejoró los síntomas vasomotores.

Los autores recuerdan que las vías de la serotonina se relacionan con las funciones vasomotoras centrales y periféricas, y con el control de la presión arterial; de allí la posible participación de la 5-HT en los sofocos. Diversos estudios revelaron una fuerte asociación entre los estrógenos y los sistemas serotoninérgicos cerebrales. Por su parte, un estudio reciente sugirió que los niveles de los precursores de la 5-HT varían después de la menopausia, posiblemente en relación con la disminución de la concentración de estradiol. De hecho, añaden los autores, los estrógenos son imprescindibles para la conversión del TL en 5-hidroxitriptófano en los centros serotoninérgicos cerebrales. Los niveles de estrógenos también influirían en las fluctuaciones del TT y del TL en el ciclo menstrual. Más aún, numerosos trabajos mostraron una caída abrupta en los niveles séricos de la 5-HT luego de la menopausia espontánea o quirúrgica.

La mejoría clínica de los sofocos en relación con la terapia con veraliprida se atribuyó a la acción antidopaminérgica de la droga; de hecho, desde hace tiempo se sabe que el fármaco se asocia con un aumento de los niveles de prolactina y, frecuentemente, con mastodinia. En el presente trabajo, la mejoría de los síntomas vasomotores al mes de terapia (antes de que se produzcan los cambios en el TT y en el TL) sugiere indirectamente la participación del efecto antidopaminérgico.

Conclusiones

En conclusión, los resultados del estudio indican que la concentración sérica del TT y del TL desciende durante el tratamiento con veraliprida, lo cual lleva a una mejoría significativa de los síntomas vasomotores. Los hallazgos avalan aún más la participación del sistema serotoninérgico cerebral en la patogenia de los síntomas vasomotores característicos del climaterio. La menor actividad de ese sistema durante la menopausia sería un factor crucial en la aparición de los sofocos; al contrario, su activación podría aliviar los síntomas vasomotores y los trastornos del estado de ánimo en las mujeres sintomáticas, añaden finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología