El Uso Precoz de los Agentes contra el Factor de Necrosis Tumoral Alfa Podría Mejorar el Pronóstico de los Pacientes con Enfermedad de Crohn Grave

• AUTOR : Sprakes M, Hamlin P
• TITULO ORIGINAL : Anti-Tumour NEcrosis Factor-alpha Therapies in Crohn´s Disease
• CITA : British Journal of Hospital Medicine 70(11):644-647, Nov 2009
• MICRO : Los anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa se utilizan cada vez más en los pacientes con enfermedad de Crohn, especialmente en aquellos con manifestaciones graves. La selección cuidadosa de los enfermos es esencial para logar la mejor relación entre el riesgo y el beneficio.

 

Introducción

El dolor abdominal, la diarrea, la pérdida de peso, la anemia y la inflamación transmural de la mucosa del tracto gastrointestinal son las características de la enfermedad de Crohn (EC), una afección inflamatoria intestinal. La incidencia de la EC ha aumentado progresivamente; sin tratamiento, se asocia con un elevado índice de recurrencias. Se estima que alrededor del 80% de los pacientes con EC deberá ser sometido a cirugía en el transcurso de los 10 años siguientes al diagnóstico.

A nivel molecular, la EC se caracteriza por niveles altos de factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) y de otras citoquinas inflamatorias en sangre y en la mucosa intestinal. La introducción en los últimos años de los anticuerpos monoclonales contra el FNT-alfa ha modificado considerablemente el abordaje terapéutico de estos enfermos.

Limitaciones de las terapias actualmente disponibles para la EC

Los compuestos con 5-amino-salicilato son ampliamente utilizados en estos enfermos; sin embargo, su utilidad como terapia de mantenimiento es discutida. Los corticoides pueden servir para inducir la remisión durante las exacerbaciones agudas de la EC; sin embargo, no son aptos para el tratamiento sostenido. Además, estas drogas se asocian con morbilidad y mortalidad elevadas respecto de las terapias biológicas e inmunomoduladoras. La azatioprina y el metotrexato (MTX) son dos agentes inmunomoduladores habitualmente utilizados en los pacientes con resistencia a los esteroides; el tacrolimus y el mofetil micofenolato también han sido usados con éxito. No obstante, muchos enfermos no responden a estas formas de tratamiento o no las toleran; en estos casos puede considerarse el uso de las terapias biológicas.

Terapias contra el FNT-alfa

El infliximab y el adalimumab son agentes contra el FNT-alfa aprobados para el tratamiento de la EC grave activa; el infliximab también se utiliza en los pacientes con enfermedad perianal fistulosa. El etanercept (otro anti-FNT-alfa) se utiliza en la artritis reumatoidea pero no es eficaz en la EC.

El infliximab y el adalimumab se unen y bloquean la acción del FNT-alfa tanto soluble como de membrana; la consecuencia final es la apoptosis de las células inflamatorias. El infliximab, recuerdan los autores, es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino-humano), mientras que el adalimumab es una molécula completamente humanizada y, en teoría, menos inmunogénica. El infliximab se administra en dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa, en infusiones iniciales de 2 horas; el adalimumab se utiliza por vía subcutánea, en dosis de 80 mg al inicio, seguidos de 40 mg semana por medio.

El National Institute for Clinical Excellence (2002) establece que el infliximab debería reservarse para los pacientes con EC activa, refractaria a otras formas de tratamiento biológico; sin embargo, estas recomendaciones están siendo revisadas. De hecho, en la actualidad, cada vez se considera más el uso de estos fármacos como terapia de mantenimiento y no sólo como se postuló inicialmente, en la enfermedad activa, grave y refractaria a otras terapias.

Eficacia

Un estudio de 12 semanas, multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo que abarcó 108 pacientes confirmó la eficacia del infliximab; el tercio de los enfermos estaba en remisión a los 3 meses de haber recibido una única infusión.

El estudio ACCENT I de 2002 confirmó los beneficios sostenidos del infliximab; la terapia de mantenimiento con este agente redujo el número de internaciones y de indicaciones de cirugía en comparación con el tratamiento episódico. La terapia de mantenimiento también mejora el índice de actividad de la enfermedad y reduce la formación de anticuerpos contra el fármaco, asociados con una disminución de la eficacia. El perfil de seguridad es igual en ambos casos.

El abordaje «descendente» que implica el uso precoz del infliximab en pacientes que no han recibido corticoides o inmunomoduladores parece asociarse con mejores índices de remisión en comparación con el abordaje tradicional «ascendente» que consiste en el uso del infliximab como último recurso en los enfermos refractarios a los corticoides y a los inmunomoduladores. La primera estrategia reduce la necesidad de corticoides y se acompaña de una mejor cicatrización de la mucosa; por ende, la necesidad de internación y de cirugía disminuye considerablemente. La menor edad en el momento del diagnóstico, la enfermedad extensa, el compromiso perianal y la necesidad de esteroides desde el inicio parecen predecir un mayor beneficio del uso precoz de las terapias biológicas.

En el estudio SONIC se comparó la eficacia de la azatioprina, del infliximab y de la terapia combinada en pacientes que no habían recibido estos fármacos con anterioridad. El parámetro primario de análisis fue la remisión sin esteroides hacia la semana 26. Los pacientes tratados con ambos agentes presentaron los índices más elevados de remisión (57%), respecto de la monoterapia con infliximab (44%) o con azatioprina (30%). En la semana 26 se comprobó la cicatrización de la mucosa en el 43.9% de los enfermos tratados con infliximab más azatioprina, en el 30.1% de los que recibieron sólo infliximab y en el 16.5% de los tratados con azatioprina. Los índices más altos de remisión se observaron en los enfermos con una concentración elevada de la proteína C reactiva y con ulceraciones de la mucosa, al inicio.

El CLASSIC I es un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado que evaluó la eficacia del adalimumab respecto del placebo en 299 pacientes con EC no tratados previamente con agentes biológicos. Los participantes fueron asignados al adalimumab en dosis de 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2; a 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2; a 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o a placebo en las semanas 0 y 2. Cualquiera de los esquemas se asoció con un mayor índice de remisión en comparación con el placebo; en los pacientes tratados con las dosis más elevadas, los índices de remisión difirieron significativamente hacia el mes. Dos estudios posteriores demostraron la utilidad del adalimumab como terapia de mantenimiento.

En el estudio CHARM, el índice de remisión en la semana 26 fue del 40% en los sujetos que habían recibido 40 mg de adalimumab cada 15 días y del 47% en los enfermos tratados con 40 mg por semana; en la semana 56, los índices correspondientes fueron del 36% y del 41%, respectivamente. Aunque no se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron el adalimumab semanalmente o cada 15 días, los dos esquemas fueron superiores al placebo. La fase de extensión abierta del estudio CHARM demostró la remisión sostenida libre de corticoides a los 2 años en el 80% de los enfermos en remisión, después de un año de terapia.

El trabajo GAIN evaluó la eficacia del adalimumab en enfermos que no habían respondido al infliximab; se constató una mejoría significativa en el índice de respuesta y de remisión (51.6% y 21.4%, respectivamente) en comparación con el placebo, a la cuarta semana. Algunos grupos consideran conveniente el aumento de la dosis o un menor intervalo entre ellas (por ejemplo, 6 semanas en vez de 8, en el caso del infliximab).

Seguridad

El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar. En un estudio en más de 6 000 pacientes (50% tratados con infliximab y 50% asignados a otras terapias), sólo el uso de esteroides aumentó el riesgo de mortalidad, mientras que la utilización de corticoides y de analgésicos se acompañó de un mayor riesgo de infecciones graves.

La Mayo Clinic monitoreó los efectos adversos en alrededor de 500 enfermos consecutivos que recibieron infliximab; el 6% de ellos presentaron efectos adversos graves asociados con la medicación, por ejemplo, reacciones relacionadas con la infusión, reacción similar al lupus, hipersensibilidad retardada y manifestaciones de desmielinización. El 8% de los pacientes presentó infecciones atribuibles al infliximab (2 casos fueron fatales). Dos individuos tuvieron neoplasias, posiblemente relacionadas con la medicación. Antes de iniciar el tratamiento con infliximab se recomienda excluir la presencia de tuberculosis activa e indicar las vacunas contra las infecciones oportunistas prevenibles.

La utilización simultánea de infliximab y azatioprina podría incrementar el riesgo de linfoma hepatoesplénico de células T (una forma muy rara de linfoma). Esta neoplasia se observó en pacientes con EC tratados con infliximab en combinación con mercaptopurina o azatioprina; habitualmente es fatal.

Se esperan con ansiedad los resultados del estudio SONIC que evalúa la seguridad a largo plazo del infliximab como monoterapia, respecto del tratamiento combinado con azatioprina. Un enfermo con artritis reumatoidea que recibió adalimumab presentó un linfoma de células T; la relación entre el riesgo y el beneficio debe evaluarse individualmente.

Situaciones especiales

Los agentes contra el FNT-alfa son útiles en el tratamiento de las manifestaciones extraintestinales asociadas con las enfermedades inflamatorias del intestino, entre ellas, uveítis refractaria, pioderma gangrenoso y artropatías seronegativas tanto centrales como periféricas. Las mujeres en remisión sostenida tienen más probabilidad de concebir y de terminar exitosamente la gestación. Los agentes anti-FNT-alfa se clasifican como categoría B; actualmente, se considera que dichos fármacos no deben ser interrumpidos durante el embarazo a pesar de que ambos atraviesan la placenta. La decisión de continuar con la terapia debe ser discutida con la paciente.

Conclusiones

Los fármacos contra el FNT-alfa se utilizan cada vez más en los sujetos con EC. Actualmente, se investiga la posibilidad de utilizar otros agentes biológicos, por ejemplo, contra la interleuquina (IL) 12 y la IL-23.

Los agentes contra el FNT-alfa son seguros y eficaces; en conjunto, los dos tercios de los enfermos responden y un tercio logra la remisión. La terapia de mantenimiento es superior a la administración esporádica ya que reduce la necesidad de internación y de cirugía. La selección cuidadosa de los enfermos es importante para lograr el mayor beneficio clínico. El objetivo del tratamiento es, en definitiva, mejorar la calidad de vida y lograr la remisión sin necesidad de utilizar esteroides. El uso precoz de los agentes biológicos podría ser de ayuda para modificar la evolución natural de la enfermedad, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía Plástica - Gastroenterología