La Esofagitis Eosinofílica Puede Confundirse con la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

• AUTOR : Rothenberg M
• TITULO ORIGINAL : Biology and Treatment of Eosinophilic Esophagitis
• CITA : Gastroenterology 137(4):1238-1249, Oct 2009
• MICRO : Aunque la esofagitis eosinofílica suele ser erróneamente diagnosticada como enfermedad por reflujo gastroesofágico por la similitud de los síntomas, la etiopatogenia y el abordaje terapéutico son sustancialmente diferentes. La atopía, la sensibilización a múltiples antígenos alimentarios y la asociación familiar son características particulares de la esofagitis eosinofílica.

 

Introducción

El esófago es la única parte del tracto digestivo sin eosinófilos, de manera tal que la observación de estas células en este órgano siempre es anormal -aunque no específica de una determinada entidad. De hecho, diversos trastornos -esofagitis eosinofílica (EE), gastroenteritis eosinofílica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedades inflamatorias del intestino (EII) y síndrome hipereosinofílico, entre otros- se asocian con infiltrado de eosinófilos en el esófago. El diagnóstico de la EE se establece después de eliminar otras posibles causas, especialmente ERGE: en la EE la eosinofilia esofágica persiste a pesar del tratamiento con inhibidores de la secreción ácida. La EE, añade el experto, también puede asociarse con la enfermedad celíaca; más aún, las similitudes entre ambas entidades sugieren la participación de ciertos mecanismos patogénicos. De hecho, ambas enfermedades se caracterizan por anormalidades de las células epiteliales, inducidas por las células inmunitarias, que pueden revertir con la dieta de eliminación. Sin embargo, la EE no está asociada con hipersensibilidad al gluten y por ende no responde a la eliminación de la gliadina en la dieta. Se han identificado diversos genes del sistema de histocompatibilidad vinculados con la enfermedad celíaca; uno de ellos -SH2B3- explicaría la asociación entre los eosinófilos y dicha enfermedad.

Síntomas y características de la enfermedad

La disfagia, los trastornos del crecimiento, los vómitos, el dolor epigástrico o precordial y la retención de los alimentos son las manifestaciones más comunes de la EE. En los pacientes adultos, la disfagia recurrente y la retención de los alimentos en el esófago, refractarios al tratamiento para el reflujo, son síntomas típicos; se estima que el 10% al 50% de los enfermos que refieren estas manifestaciones tiene EE.

La EE se observa predominantemente en varones jóvenes con un índice alto de afecciones atópicas; aunque la enfermedad originalmente se describió en los niños, los sujetos adultos presentan EE con la misma frecuencia y con las mismas características. La EE evoluciona crónicamente, sin remisión espontánea; en algunos pacientes hay variaciones estacionales importantes, tal vez en relación con la exposición a alérgenos inhalatorios.

Epidemiología

La EE se describió en todo el mundo, con excepción de Africa; en la última década se produjo una mini epidemia. Por ejemplo, en un estudio se encontró que alrededor del 10% de los niños con síntomas de ERGE refractaria al tratamiento para el reflujo tenía EE; en otra investigación, la frecuencia de EE fue del 6%. Por su parte, diversos ensayos estimaron una prevalencia de EE de alrededor de 1:4 000 entre los sujetos adultos de Suiza, de 1:70 000 en Australia y del 0.4% en Suecia. La prevalencia de la EE es similar a la de las EII pero más baja que la de la enfermedad celíaca.

Número de eosinófilos en el esófago e histopatología

No se dispone de prueba específica alguna para establecer el diagnóstico de EE; la combinación de los datos clínicos y anatomopatológicos es fundamental. Cualquier número de eosinófilos en el esófago debe analizarse en el contexto de la clínica; en general, la presencia de 6 eosinófilos por campo (400 X) indica ERGE, mientras que 20 a 24 células son muy sugestivas de EE, especialmente en los enfermos que están tratados con fármacos para el reflujo. Más aún, la cantidad de eosinófilos se correlaciona inversamente con la respuesta a dicho tratamiento. En los pacientes con un recuento intermedio (7 a 15 células por campo), el diagnóstico es más complejo. Cabe recordar que la EE afecta al órgano en parches, por lo tanto, es importante obtener al menos 3 biopsias. La presencia de eosinófilos en las partes proximal y distal del esófago es muy sugestiva de EE, mientras que la acumulación de estas células con predominio distal es bastante característica de la ERGE. Además, en la EE hay engrosamiento de la mucosa con hiperplasia de la capa basal (antígeno Ki-67 positivo) y elongación papilar; estos hallazgos serían más notorios que en la ERGE. En la EE también se comprueba mayor número de células dendríticas y de células cebadas y depósito extracelular de la peroxidasa derivada de los eosinófilos (EPO). Aunque algunos hallazgos endoscópicos serían bastante específicos, alrededor del 30% de los pacientes con EE tiene una endoscopia normal.

Patogenia de la enfermedad

La EE está asociada con la atopía; la mayoría de los pacientes tiene alergia frente a alérgenos ambientales y alimentarios. La anafilaxia a alimentos ocurre en alrededor del 15% de los enfermos con EE; sin embargo, en la EE hay una sensibilización a múltiples alimentos. Estudios en ratones revelaron la importancia de la interleuquina (IL) 13 en la patogenia de la EE; el tratamiento con anticuerpos anti-IL-13 bloquea la EE experimental.

Una gran mayoría de pacientes con EE tiene manifestaciones alérgicas cutáneas (dermatitis atópica); la información en conjunto sugiere que existe una relación entre la inflamación eosinofílica en el tracto respiratorio y en el esófago, en respuesta a alérgenos externos y a las citoquinas derivadas de los linfocitos helper Th2; más aún, es posible que la sensibilización a antígenos ocurra a través de la piel. De hecho, los pacientes con rinitis alérgica tienen un incremento estacional en el número de eosinófilos en el esófago y variaciones sintomáticas estacionales.

Los ratones sin expresión de STAT6 son resistentes a la EE experimental inducida por alérgenos y por IL-13; asimismo, diversos estudios revelaron mayor expresión de la IL-13 en el esófago de los pacientes con EE; dicha citoquina induce la expresión de eotaxina-3, un factor quimiotáctico para los eosinófilos, en las células esofágicas epiteliales.

Diversos genes -el de la eotaxina-3 y el de la filagrina, entre otros- estarían involucrados en la EE. La IL-13, recuerda el experto, reduce la expresión de filagrina en los queratinocitos de la piel; los antígenos alimentarios y una respuesta Th2 anormal comprometerían la función normal de barrera del epitelio esofágico y desencadenarían inflamación persistente con captación del antígeno por las células del esófago. Los estudios en ratones con deficiencia de linfocitos T reveló el papel de estas células en la patogenia de la EE. La expresión excesiva de la IL-5 por los Th2 se asocia con EE; la neutralización de la citoquina bloquea la aparición de la enfermedad inducida por alérgenos o por la IL-13. El autor recuerda que la IL-5 es producida en forma exagerada por los linfocitos T CD4+ de los pacientes con EE; in vitro, se genera en respuesta a la estimulación con antígenos alimentarios. Los anticuerpos contra la IL-5 mejoran los síntomas de la EE.

Genética de la EE

La EE presenta una fuerte asociación familiar; casi el 10% de los progenitores de los pacientes con EE tiene antecedente de estrechez esofágica y en aproximadamente el 8% se comprueba EE mediante histología. Los hermanos de los enfermos con EE también tienen la enfermedad con mayor frecuencia. El índice de recurrencia en hermanos (un risk ratio superior a 1 indica un mayor riesgo de la enfermedad entre los hermanos, comparado con la población general) se estima en 80, en función de la prevalencia poblacional de alrededor de 5 por 10 000 personas. En comparación con otros trastornos alérgicos tales como la atopía o el asma (en las cuales el risk ratioes de alrededor de 2), el índice para la EE es considerablemente mayor, un fenómeno que sugiere que este trastorno tiene una base genética muy fuerte. Un estudio señaló una relación con un polimorfismo de nucleótido único (SNP) en el gen de la eotaxina-3; sin embargo, el alelo asociado con la enfermedad sólo se comprueba en el 14% de los pacientes, de manera tal que otros genes seguramente participan en el riesgo, en el fenotipo y en la evolución.

Papel de los eosinófilos en la EE

En el esófago de los pacientes con EE se observan los constituyentes de los gránulos de los eosinófilos y existen indicios de que estas células están activadas y que sufren desgranulación. Los constituyentes de los gránulos de los eosinófilos -proteína básica mayor (MBP-1 y MBP-2), proteína catiónica de los eosinófilos (ECP), neurotoxina derivada de los eosinófilos (EDN) y EPO- ejercen efectos tóxicos sobre los tejidos, inclusive en el epitelio. Todas estas proteínas son fuertes inductores de inflamación por medio de diversos mecanismos. La MBP también incrementa la reactividad de las células de músculo liso al comprometer la regulación vagal mediada por los receptores muscarínicos M2. La proteína induce la desgranulación de las células cebadas y de los basófilos.

Los eosinófilos, en respuesta a diversos estímulos, liberan una diversidad de citoquinas proinflamatorias, entre ellas, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, factor transformante del crecimiento (TGF) beta y alfa, factor de necrosis tumoral alfa y eotaxina-1. Por lo tanto, los eosinófilos modulan múltiples fases de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. En especial, el TGF-beta se asocia con crecimiento del epitelio, con fibrosis y con remodelamiento tisular; todos estos cambios se observan inclusive en los niños con EE. Los eosinófilos producen grandes cantidades del cisteinil-leucotrieno (LT) C₄ que se metaboliza a LTD₄ y LTE₄; estos metabolitos inducen aumento de la permeabilidad vascular y secreción de moco y estimulan la contracción del músculo liso, un trastorno que contribuiría a la aparición de las anormalidades de la motilidad del esófago en la EE y en otras enfermedades esofágicas.

Tratamiento de la EE

Las dietas de eliminación, la terapia antiinflamatoria y la dilatación esofágica representan las opciones terapéuticas para la EE. La última puede asociarse con complicaciones considerables. Habitualmente, los pacientes suelen ser tratados en primer lugar con fármacos para el reflujo; en ausencia de una respuesta adecuada, las dietas de eliminación -aunque muy difíciles de mantener- pueden ser de ayuda. Cabe mencionar, no obstante, que los pacientes con EE suelen presentar sensibilización a múltiples alimentos, de forma tal que la eliminación se torna muy compleja. Más aún, las pruebas cutáneas no son útiles para establecer cuáles son los alimentos involucrados.

Los corticoides (por vía sistémica o tópica) son de ayuda en algunos pacientes. La vía sistémica por lo general se utiliza en los enfermos con exacerbaciones agudas de la enfermedad, mientras que el uso tópico permite el control de los síntomas a largo plazo. En un estudio controlado y aleatorizado, la administración de fluticasona (un corticoide inhalatorio que se traga) y de prednisona por vía oral se asociaron con la misma eficacia; no obstante, las recidivas son frecuentes cuando la terapia se interrumpe. El tratamiento tópico con corticoides se vincula con menor expresión de la eotaxina-3 y del ARN mensajero (ARNm) de la IL-13. Sin embargo, un porcentaje considerable de enfermos no responde al tratamiento con fluticasona; este fenómeno es particularmente común entre los pacientes atópicos.

Los anticuerpos contra la IL-5 evitan la aparición de EE experimental en los animales; en los primeros estudios clínicos en seres humanos también redujeron el infiltrado de eosinófilos en el esófago. Asimismo, los anticuerpos contra la IL-13 disminuyen la eosinofilia esofágica. En cambio, los antagonistas del receptor de los leucotrienos y los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa no se han asociado con resultados muy alentadores. Los estudios con azatioprina y 6-mercaptopurina registraron resultados variables. Si bien la terapia contra la IgE podría ser de cierta ayuda por sus efectos antiinflamatorios, no debe olvidarse que la EE es una enfermedad crónica que requiere tratamiento prolongado.

Perspectivas futuras

Aunque la EE se confunde con frecuencia con la ERGE, ambas entidades son diferentes en términos de la histopatología, la genética, la respuesta al tratamiento, el riesgo hereditario y la asociación con alergia. A diferencia de otras enfermedades alérgicas como el asma, en las que participarían 100 o más genes, la EE estaría asociada con un número limitado de genes. En este sentido, los estudios de ligamiento podrían ser de gran utilidad para identificar los genes responsables. En el futuro también se deberá determinar si existe una superposición entre los genes asociados con la atopía, con las EII, con la enfermedad celíaca y con la EE. Los estudios moleculares podrían ser de gran utilidad para discriminar entre la EE y la ERGE; la comprobación de una expresión excesiva de eotaxina-3 también sería de ayuda para establecer el diagnóstico de EE. Por último, la investigación relacionada con la inducción de tolerancia oral a los antígenos alimentarios sin duda brindaría nuevas perspectivas de abordaje para estos enfermos. Las terapias contra las citoquinas involucradas (anti eotaxina-3, antagonistas de los CCR3, anti-IL-5 y anti-IL-13) son por el momento los blancos terapéuticos más promisorios, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología