Describen las Propiedades Farmacológicas del Fospropofol

• AUTOR : Garnock-Jones K, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Fospropofol
• CITA : Drugs 70(4):469-477, 2010
• MICRO : El fospropofol es una alternativa terapéutica para la sedación de pacientes adultos sometidos a procedimientos diagnósticos y terapéuticos, ya que es un fármaco eficaz y bien tolerado.

 

Introducción

En la endoscopia (colonoscopia y broncoscopia flexible), la sedación es importante ya que logra que el paciente no recuerde el procedimiento, reduce la ansiedad y mejora los resultados de la intervención. La mayoría de las endoscopias requieren sedación moderada, debido a que este grado de sedación permite que el sujeto pueda responder a los estímulos táctiles y verbales, mantenga la respiración espontánea y la función cardiovascular.

Las normativas de la American Society for Gastrointestinal Endoscopy recomiendan el uso de benzodiazepinas por vía intravenosa (por ejemplo midazolam) junto con opiáceos (por ejemplo fentanilo) y, en caso de no lograrse el efecto deseado, sugieren el droperidol por vía intravenosa. Sin embargo, las benzodiazepinas se asocian con numerosas interacciones farmacológicas, períodos de recuperación más prolongados y alta variabilidad metabólica entre distintos individuos.

Las normas también indican que el propofol podría ser una alternativa para la sedación previa a la endoscopia, ya que el comienzo de acción es más rápido y el tiempo de recuperación es más corto. A pesar de estas ventajas, el índice terapéutico es estrecho y este fármaco puede inducir anestesia general (que es el nivel más alto de sedación), depresión respiratoria y hemodinámica. Otro inconveniente es la falta de un antagonista farmacológico para revertir sus efectos. Además, se desaconseja el uso en pacientes con hiperlipidemia debido a su formulación lipídica. Como consecuencia de estas desventajas, actualmente se elaboraron fórmulas alternativas del propofol, como el fospropofol, que presenta un perfil farmacológico más favorable y una fórmula no lipídica. Este fármaco es una prodroga soluble en agua, que in vivo es metabolizado a propofol, fosfato y formaldehído.

En este artículo se revisaron las propiedades farmacológicas del fospropofol por vía intravenosa y la información (proveniente de ensayos clínicos) acerca de la eficacia y tolerabilidad de esta droga durante la sedación de pacientes adultos sometidos a procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

Perfil farmacológico

Al ser una prodroga, luego de la administración por vía intravenosa, el fospropofol es metabolizado por las fosfatasas alcalinas a propofol. Este último atraviesa la barrera hematoencefálica y ejerce su efecto sedante mediante la potenciación de los receptores del ácido gamma aminibutírico (GABA).

Aparentemente, la administración de este fármaco en individuos sanos no prolonga el intervalo QT corregido, ya que se observó que en sujetos tratados con 6 a 18 mg/kg de fospropofol los cambios detectados en este intervalo no difirieron de manera significativa con los de individuos que recibieron placebo.

En 12 voluntarios sanos, luego de la administración intravenosa en bolo de 10 mg/kg de fospropofol, la concentración plasmática máxima (C_máx) de 2.2 µg/ml de propofol liberado se alcanzó a los 8 minutos y el promedio mínimo del puntaje del Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S, escala que evalúa el estado de conciencia con puntajes de 0 a 5) de 1.2 se logró luego de 7 minutos. La mayoría de estos voluntarios se recuperaron completamente de los efectos sedantes en los 21 a 45 minutos posteriores a la administración de esta prodroga.

El resto del perfil farmacocinético se delineó a partir de estudios transversales y ensayos clínicos en los que se utilizaron dosis de alrededor de 6 mg/kg. Luego de administrar esta dosis se detectó que la C_máx de 78.7 µg/ml de fospropofol se alcanzó a los 4 minutos, mientras que la de propofol (de 1.08 µg/ml) se obtuvo a los 12 minutos. Asimismo, se constató que la prodroga y su derivado difieren en el volumen de distribución (V_d) ya que en el caso del fospropofol, el V_d es muy bajo (0.33 l/kg), mientras que en el caso del propofol, es muy alto (5.8 l/kg). El 98% de los dos compuestos se encuentra unido a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina.

El fospropofol se metaboliza rápidamente por acción de las fosfatasas alcalinas y origina propofol, formaldehído y fosfato. La depuración observada en los pacientes tratados fue de 0.36 l/h/kg y la vida media de eliminación, de 0.88 hora.

El 34.8% del propofol liberado se transforma en propofol glucurónido. La depuración total detectada en los sujetos tratados fue de 3.2 l/h/kg y la vida media de eliminación de 1.13 horas.

La raza, el sexo y las alteraciones de la función renal, leves y moderadas, no influyeron en las características farmacocinéticas de la prodroga y su derivado. Sin embargo, no se investigó el fospropofol en sujetos con alteraciones de la función hepática.

La administración conjunta con otros fármacos (fentanilo, midazolam, meperidina o morfina) no afectó el perfil farmacocinético del fospropofol y no se constataron interacciones significativas.

Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica del fospropofol en pacientes que requieren sedación se investigó mediante 3 estudios multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego que evaluaron sujetos sometidos a colonoscopia o broncoscopia flexible (uno de fase II y 2 de fase III).

En el ensayo que examinó los individuos sometidos a broncoscopia flexible no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados al inicio de la investigación. La edad promedio de los pacientes fue 61 años y aproximadamente la mitad eran varones. En la mayoría de los participantes, la clasificación del estado físico de la American Society of Anesthesiologist fue P2 a P3.

Los sujetos que participaron en los ensayos de fase III fueron asignados en forma aleatoria para recibir 2 mg/kg de fospropofol (grupo control) o 6.5 mg/kg (grupo de tratamiento). El estudio que evaluó pacientes a los que se les realizó una colonoscopia incluyó un tercer grupo que recibió midazolam en dosis de 0.02 mg/kg.

Las dosis suplementarias representaron el 25% de la dosis inicial y se permitieron como máximo 3 dosis, que se administraron cada 4 minutos durante la fase inicial de sedación y por intervalos de 4 minutos o mayores durante la fase de mantenimiento (cuando el puntaje de la MOAA/S era igual o mayor de 4). En todos los ensayos los sujetos recibieron una dosis inicial de 50 µg de fentanilo antes de administrar el fármaco en estudio.

El criterio principal de valoración fue el índice de respuesta satisfactoria a la sedación. Se consideró que la respuesta fue satisfactoria cuando luego de la administración del sedante se logró mantener un puntaje de la MOAA/S igual o menor de 4 en 3 evaluaciones consecutivas y completar el procedimiento sin la necesidad de administrar un sedante alternativo o realizar ventilación mecánica o manual.

En el ensayo de fase III que evaluó los pacientes a los que se les realizó la colonoscopia se observó que el índice de respuesta satisfactoria a la sedación fue 3 veces mayor en aquellos tratados con dosis de 6.5 mg/kg (n = 150) en comparación con los que recibieron 2 mg/kg (n = 102). A su vez, en el primer grupo, el número promedio de dosis suplementarias fue 2.3 y la proporción de sujetos que requirieron de estas dosis fue significativamente inferior que en el grupo control (55% frente al 77%; p = 0.001). Con dosis de 6.5 mg/kg, la mediana del tiempo hasta alcanzar la sedación fue de 8 minutos, la mediana de la duración del procedimiento fue de 11 minutos y la mediana para recuperar el estado de alerta (desde la finalización del procedimiento), de 5 minutos.

En el ensayo de fase III en pacientes sometidos a broncoscopia flexible se observaron resultados similares en relación con el índice de respuesta satisfactoria a la sedación (también fue 3 veces mayor en el grupo que recibió 6.5 mg/kg). Asimismo, el número de dosis suplementarias requeridas fue significativamente menor (p < 0.001) en este grupo en comparación con los controles (que recibieron 2 mg/kg). El uso de sedantes alternativos fue necesario en el 8% de los pacientes tratados con dosis de 6.5 mg/kg, mientras que en el grupo que recibió 2 mg/kg este porcentaje fue del 39%. En la mayoría de estos casos, el tratamiento alternativo se realizó con midazolam. En los sujetos en los que se practicó la broncoscopia con dosis de 6.5 mg/kg de fospropofol, la mediana del tiempo requerido hasta alcanzar la sedación fue de 4 minutos en comparación con 18 minutos del grupo control. Asimismo, la mediana del tiempo para recuperar el estado de alerta (una vez que finalizó el procedimiento) fue de 5.5 minutos en los primeros y de 3 minutos en los segundos.

Tolerabilidad

En la mayoría de los ensayos, el fospropofol fue bien tolerado. Los efectos adversos principales fueron leves o moderados, transitorios y autolimitados. Con ambos procedimientos (colonoscopia o broncoscopia flexible), los eventos no deseados más comunes fueron las parestesias, el prurito, la hipoxemia y la hipotensión. En la mayoría de los casos, las parestesias y el prurito se presentaron en la región perineal. En ninguno de los pacientes en los que se realizó la colonoscopia se detectaron efectos adversos graves relacionados con el uso del fospropofol; sin embargo, en aquellos en los que se efectuó la broncoscopia flexible, el 5% que recibió 6.5 mg/kg presentó efectos adversos graves (parestesias, hipoxemia y prurito). No se registraron defunciones relacionadas con el tratamiento.

Las precauciones y advertencias más importantes de la terapéutica con este fármaco incluyen el riesgo de provocar depresión respiratoria, hipoxemia, hipotensión, falta de respuesta a estímulos vigorosos (táctiles o dolorosos). También, el fospropofol puede producir efectos cardiorrespiratorios adicionales, sobre todo cuando se administra con otras drogas que deprimen la función cardiorrespiratoria (por ejemplo, sedantes hipnóticos o analgésicos narcóticos).

Dosis y administración

La dosis inicial recomendada es de 6.5 mg/kg en bolo intravenoso, seguido por dosis suplementarias de 1.6 mg/kg a intervalos que no sean menores de 4 minutos (la dosis suplementaria equivale al 25% de la dosis inicial). Esta dosis se limita a los valores límites de peso (60 a 90 kg). Esto quiere decir que un paciente con peso mayor de 90 kg debe recibir la dosis de un sujeto de 90 kg, mientras que en los que el peso es menor de 60 kg, la dosis debe ser igual a la de un individuo de 60 kg. En los individuos de 65 años o mayores, o en los que presentan una enfermedad sistémica grave, la dosis inicial y las dosis suplementarias deben representar el 75% de las dosis estándar.

El fospropofol no se debe emplear en el trabajo de parto, en mujeres que amamantan o en pacientes menores de 18 años. Debe ser administrado por personal entrenado en anestesia general y no por el profesional que realiza los procedimientos diagnósticos o terapéuticos.

Fospropofol: estado actual

El uso de fospropofol se aprobó en los EE.UU. para inducir la sedación en pacientes adultos sometidos a procedimientos diagnósticos y terapéuticos (se requieren investigaciones para evaluar su uso en menores de 18 años). Según los resultados de los estudios de fase II y III, éste es un fármaco eficaz y bien tolerado, en la mayoría de los casos.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología