Comparación de la Eficacia y la Seguridad del Tratamiento con Exenatide y Tiazolidindionas en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Pinelli N, Cha R, Brown M, Jaber L
• TITULO ORIGINAL : Addition of Thiazolidinedione or Exenatide to Oral Agents in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 42(11):1541-1551, Nov 2008
• MICRO : Las tiazolidindionas y el exenatide son fármacos que permitirían optimizar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Dado que hasta el momento no se han realizado estudios para comparar estos dos grupos de fármacos, en este metanálisis se analiza la eficacia y la toxicidad del tratamiento con estas drogas asociadas con otros hipoglucemiantes orales en estos pacientes.

 

Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) es una enfermedad progresiva. Ya en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) se demostró que la función de las células beta del páncreas disminuye aproximadamente un 4% por año y, por lo tanto, con el transcurso del tiempo es habitual que se requiera la intensificación del tratamiento para lograr el control glucémico adecuado y prevenir las complicaciones.

En los últimos años se han creado numerosos fármacos de segunda línea para lograr el control metabólico en estos pacientes, entre ellos las tiazolidindionas, que aumentan la captación periférica de glucosa e inhiben la liberación de ácidos grasos al plasma, o el exenatide, un péptido análogo del glucagón, que estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa e inhibe la secreción de glucagón, el vaciamiento gástrico y el apetito. Se han publicado informes que relacionan a la rosiglitazona, una tiazolidindiona, con el incremento del riesgo cardiovascular en los individuos con DBT2, y aunque esta relación no se ha comprobado en estudios clínicos, se recomienda su utilización con precaución.

En este metanálisis se compara la eficacia y la toxicidad de la adición de tiazolidindionas o de exenatide a otros hipoglucemiantes orales en pacientes con DBT2.

Métodos

Se realizó la búsqueda sistemática de artículos en PubMed, MEDLINE, CINHAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, EMBASE y los resúmenes de trabajos presentados en la reunión anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2006 y 2007 para identificar los estudios prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo o con un comparador activo, de por lo menos 24 semanas de duración. Los estudios debían estar publicados en inglés y haber sido revisados por pares. Estos debían incluir pacientes con DBT2 (no a embarazadas) y evaluar la eficacia de tiazolidindionas (rosiglitazona o pioglitazona) o exenatide en combinación con otros hipoglucemiantes orales, además de describir el efecto sobre la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Se excluyeron los estudios en que los fármacos se utilizaban en asociación con insulina.

Los autores analizaron el diseño de los estudios, la duración, el tamaño de la muestra, las intervenciones realizadas y las características de los pacientes. Para la determinación de la eficacia se evaluó la variación de la HbA_1c y de la glucemia en ayunas (GA) desde el inicio hasta la finalización del ensayo clínico y la proporción de pacientes que lograban, al finalizar el estudio, una HbA_1c menor del 7%. Además, evaluaron la proporción de pacientes que presentaron hipoglucemia, los cambios del peso corporal y la aparición de efectos adversos (EA) gastrointestinales. Asimismo, realizaron análisis de subgrupos para determinar la presencia de heterogeneidad y para comparar el efecto de otras intervenciones o fármacos hipoglucemiantes sobre los resultados totales.

En los estudios se comparó la eficacia de las tiazolidindionas y del exenatide con otros fármacos, no entre las dos drogas directamente.

El criterio principal de valoración fue el promedio de la variación de la HbA_1c y los criterios secundarios fueron las modificaciones de la GA, la proporción de pacientes que lograban una HbA_1c menor del 7%, la incidencia de hipoglucemia y de EA gastrointestinales. Se calcularon las diferencias medias ponderadas o los odds ratio (OR), con los intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados

Se encontraron 5 212 estudios con tiazolidindionas y 3 582 con exenatide, pero sólo 22 cumplían con los criterios de inclusión fijados. Nueve estudios con tiazolidindionas y 2 con exenatide comparaban el efecto de estos fármacos con otros hipoglucemiantes o con insulina subcutánea, mientras que en 8 estudios se analizó la eficacia de las tiazolidindionas y en 3, la del exenatide al administrarlos combinados con metformina, con sulfonilureas o con la asociación de ambas drogas.

El 29% de los estudios en los que se analizaron las tiazolidindionas y el 40% de aquellos que estudiaban el exenatide eran ensayos abiertos y la tasa de abandono del tratamiento fue del 3% al 38% para las tiazolidindionas y del 15% al 31% para el exenatide.

El tratamiento con tiazolidindionas se asoció con una reducción levemente superior de la HbA_1c. La diferencia media ponderada fue del -0.8% (IC 95% -1.1 al -0.5) para las tiazolidindionas y del -0.6% (IC 95% -1.04 al -0.16) para el exenatide, pero en los estudios en que los fármacos se compararon con placebo, el descenso de la HbA_1c fue más notorio, con una diferencia media ponderada de -1.14% (IC 95% -1.3 al -0.98) para las tiazolidindionas y de -0.97% (IC 95% -1.11 al -0.83) para el exenatide. La inclusión de estudios con comparador activo para las tiazolidindionas reflejó un descenso menor, pero estadísticamente significativo, mientras que en los estudios en que se comparó el exenatide con las diferentes formulaciones de insulina no se identificaron diferencias. La exclusión de los ensayos abiertos realizados con tiazolidindionas no alteró los resultados. Cuando se evaluó la heterogeneidad de los estudios, se observó que podrían existir sesgos de publicación.

El OR de lograr una concentración de HbA_1c menor del 7% fue de 2.27 (IC 95% 1.22 a 4.24) con las tiazolidindionas y de 2.9 (IC 95% 1.28 a 6.55) para el exenatide, pero sólo en los estudios en que los fármacos se compararon con placebo se obtuvo un OR mayor de 1 para el logro de esta meta terapéutica.

El tratamiento con tiazolidindionas, a diferencia del exenatide, se asoció con una reducción significativa de la GA, y este efecto se observó tanto en los estudios en que las tiazolidindionas se compararon con placebo como en los que se las comparó con otro tratamiento activo.

En 5 estudios, 4 con tiazolidindionas y 1 con exenatide, se describió la aparición de hipoglucemia, pero todos los pacientes que presentaron el EA estaban recibiendo, a su vez, secretagogos de insulina, y no se observó un aumento del riesgo de presentar este EA con ninguno de los dos fármacos en estudio.

El tratamiento con tiazolidindionas se asoció con un incremento del peso corporal, con una diferencia media ponderada de 2.19 kg (IC 95% 1.24 a 31.4), mientras que con el exenatide se observó un descenso significativo del peso corporal (-2.74 kg, IC 95% -4.85 a -0.64) , tanto en los estudios en que se lo comparó con placebo como en los que se lo comparó con insulina.

Los EA más frecuentes asociados con el exenatide fueron las náuseas, los vómitos y la diarrea.

Discusión

La adición de tiazolidindionas y exenatide a los hipoglucemiantes es una estrategia útil para lograr el control metabólico en los pacientes con DBT2. Sin embargo, no se han realizado estudios para comparar directamente a estos dos fármacos, lo que limita la información para recomendar uno u otro.

En este estudio, el primero en que se compara la eficacia y la toxicidad de las dos drogas, se observa que las tiazolidindionas serían levemente superiores al exenatide para lograr una concentración de HbA_1c menor del 7% y una GA adecuada, aunque los autores aclaran que esta diferencia se podría deber, en parte, a las diferencias de las características de los participantes incluidos en los ensayos clínicos. Por otro lado, en todos los estudios en que se evaluó el exenatide se utilizaron dosis máximas de los otros hipoglucemiantes y de la droga en estudio, mientras que sólo en el 59% de los trabajos con tiazolidindionas se utilizaron dosis máximas de otros hipoglucemiantes y en el 53%, dosis máximas de las tiazolidindionas. Esta diferencia, así como el hecho de que, en general, los pacientes participantes en los estudios con tiazolidindionas presentaban GA superiores a los incluidos en los ensayos en que se estudió el exenatide (de 168 mg/dl a 260 mg/dl para los primeros y de 172 mg/dl a 201 mg/dl para los segundos) podrían explicar que los efectos sobre el control metabólico de las tiazolidindionas no hayan sido muy notorios y la mayor incidencia de EA con el exenatide.

En este metanálisis se observó que el exenatide se asocia con un OR mayor de 1 para el logro del control glucémico, aunque este efecto se detectó únicamente en los estudios en que se comparó el fármaco con placebo y no cuando se lo comparó con insulina, aun cuando las dosis utilizadas de esta hormona eran inferiores a las que se utilizan en otros estudios, y el porcentaje de pacientes con HbA_1c menor del 7% fue menor al descrito en otros estudios en que se empleó insulina.

Con ambos tratamientos la incidencia de hipoglucemia fue baja, resultado que concuerda con lo observado en otros estudios. Asimismo, en este metanálisis se demostró un efecto beneficioso del exenatide sobre el peso corporal, que no se asoció con la presencia de náuseas. Sin embargo, los autores aclaran que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en que se estudió este fármaco tenían un índice de masa corporal (IMC) de entre 30 kg/m² y 34 kg/m², por lo que este dato no se puede extrapolar a pacientes no obesos.

Los EA del exenatide descritos en este estudio son comparables con los identificados en otros ensayos clínicos en los que se estudió este fármaco, y los autores destacan que se ha demostrado que el ajuste progresivo de la dosis se asociaría con una menor incidencia de náuseas.

Entre las limitaciones del estudio los investigadores señalan, en primera instancia, que sólo incluyeron estudios publicados en idioma inglés y siempre que hubieran podido disponer del texto completo, y que se excluyeron aquellos en los que no se describían adecuadamente las variaciones de los parámetros analizados. Además, al incluir tanto trabajos en que los fármacos se compararon con placebo como otros que incluían comparadores activos, la eficacia de las drogas estudiadas pudo haber sido menor que la que se hubiera observado si sólo se hubieran incorporado estudios controlados con placebo. Por otra parte, las diferencias en los tratamientos activos restringe la posibilidad de comparar directamente la eficacia del exenatide y de las tiazolidindionas. Otra limitación importante que mencionan los autores es la probable existencia de sesgos de publicación.

Conclusiones

La adición de tiazolidindionas o de exenatide a otros fármacos hipoglucemiantes es una estrategia eficaz, pero con efectos moderados para el logro del control glucémico de los pacientes con DBT2. Las tiazolidindionas se asociarían con un mejor control metabólico, mientras que en individuos obesos, el tratamiento con exenatide se vincularía con un mayor descenso de peso.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología