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Evalúan la Eficacia y Seguridad de los Análogos de la Insulina en Pacientes Diabéticos
- AUTOR : Singh S, Ahmad F, Bennett H y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Insulin Analogues for the Management of Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis
- CITA : Canadian Medical Association Journal 180(4):385-397, Feb 2009
- MICRO : Los análogos de la insulina tienen pocas ventajas sobre las insulinas convencionales para la terapéutica de la diabetes tipo 1, tipo 2 o gestacional.
Introducción
La diabetes (DBT) se asocia con complicaciones graves y en los sujetos diabéticos se recomienda un control estricto de la glucemia para reducir el riesgo de presentarlas. En los pacientes con DBT tipo 2 (DBT2) en los que no se logra el control mediante dieta, ejercicio, hipoglucemiantes orales o su combinación, y en todos aquellos con DBT tipo 1 (DBT1) se indica el tratamiento con insulina.
Las insulinas convencionales son la insulina humana regular (IHR) y la insulina protamina, con las que no se logra reproducir los patrones de secreción de insulina basal o posprandial fisiológicos. Dicho objetivo se consigue con los análogos de la insulina de acción rápida (insulina lispro, aspártica y glulisina) y de acción prolongada (insulina glargina y detemir).
Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática y evaluaron los resultados obtenidos con el uso de los análogos de la insulina en pacientes con DBT1, DBT2 y DBT gestacional (DBTG).
Material y métodos
El metanálisis se realizó sobre la base de 2 trabajos sobre análogos de la insulina efectuados por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health a los que se agregó información proveniente de nuevos estudios publicados, el análisis de nuevos criterios de valoración, y la comparación entre diferentes análogos de la insulina con las insulinas convencionales, mediante la consulta a varias bases de datos en búsqueda de estudios controlados y aleatorizados en idioma inglés.
Los criterios de valoración analizados fueron la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA1c), la presencia de hipoglucemia, la calidad de vida, la satisfacción del paciente y la aparición de complicaciones de la DBT y de efectos adversos.
Se combinaron los datos mediante un modelo de efectos aleatorios, y se efectuaron análisis por separado para DBTG, DBT1 pediátrica, DBT1 en adultos, DBT2 en niños y DBT2 en adultos. También se llevaron a cabo análisis de sensibilidad para determinar la influencia de la inclusión de estudios de baja calidad metodológica, y se determinaron los sesgos de publicación. Por otro lado, se determinó la heterogeneidad mediante la prueba de I2. Un I2 del 50% representa una heterogeneidad moderada.
Resultados
Se incluyeron 68 estudios controlados aleatorizados sobre análogos de la insulina de acción rápida y 49, sobre análogos de acción prolongada. No se encontraron trabajos con análogos de la insulina en la DBT2 pediátrica, ni sobre análogos de acción prolongada en la DBTG. La duración de todos los estudios varió entre 4 semanas y 30 meses. No se encontraron diferencias grandes en cuanto a las características de los pacientes, pero la calidad metodológica de la mayoría de los trabajos fue mala (puntaje de Jadad entre 2 y 3). Ninguno de los estudios fue a doble ciego, y rara vez se describía el ocultamiento de la asignación.
Diabetes tipo 1
En los adultos, al comparar entre la IHR y la insulina lispro se obtuvieron valores menores de HG (diferencia promedio [DP] -0.09%, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] -0.16% a -0.02%), un menor riesgo de hipoglucemia grave (riesgo relativo [RR] 0.80, IC 95% 0.67 a 0.96) y una tasa más baja de hipoglucemia nocturna (rate ratio [RRT] 0.51, IC 95% 0.42 a 0.62) a favor de la segunda. Para la hipoglucemia nocturna, se encontró un alto grado de heterogeneidad no explicado por las diferencias entre las características de los pacientes o los tratamientos instaurados (I2 = 73.1%). Para la hipoglucemia en general, la incidencia fue similar para ambos tratamientos y no se observaron diferencias significativas al considerar el método de administración.
En la comparación entre IHR e insulina aspártica se observó una menor concentración de HG promedio para esta última (DP – 0.13%, IC 95% -0.20% a -0.07%), sin diferencias significativas con respecto al riesgo de hipoglucemia ni a la forma de administración.
Los pacientes prefirieron los análogos de la insulina de acción rápida por su mayor flexibilidad de administración en relación con las comidas, y en varios estudios se verificó una mayor calidad de vida y satisfacción personal con su uso en comparación con la IHR. Sin embargo, en otras investigaciones no se registraron diferencias.
Se halló un solo estudio que comparaba la insulina lispro con la aspártica, en el que no se encontraron diferencias entre ambas en cuanto a la concentración de HG (DP 0.25%, IC 95% -0.20% a 0.71%) y la tasa de hipoglucemia nocturna (RRT 1.20, IC 95% 0.89 a 1.68), pero la tasa de hipoglucemia global favoreció a la insulina aspártica (RRT 1.49, IC 95% 1.37 a 1.63).
En la comparación entre la insulina protamina y la glargina, se encontró una diferencia pequeña pero significativa a favor de esta última en cuanto a la concentración de HG (DP -0.11%, IC 95% -0.21% a -0.02%), sin diferencias en cuanto a la aparición de hipoglucemia.
Al comparar la insulina detemir con la insulina protamina, no se hallaron diferencias en el valor de HG (DP -0.06%, IC 95% -0.13% a 0.02%) y se encontró una ligera reducción en la incidencia de hipoglucemia grave (RR 0.74, IC 95% 0.58 a 0.96) e hipoglucemia nocturna (RR 0.92, IC 95% 0.85 a 0.98) con la insulina detemir, pero que no se registró al considerar la hipoglucemia global.
Para la insulina glargina y la detemir en comparación con la insulina protamina, no se encontraron diferencias en cuanto a la HG y la aparición de hipoglucemia.
En un solo estudio se halló que la calidad de vida al comparar la insulina glargina y la protamina fueron similares, pero con una mayor satisfacción del paciente en el primer caso. No se resgistraron estudios que informaran sobre la calidad de vida o la satisfacción del paciente con la insulina detemir.
Tampoco se encontraron diferencias respecto de la HG entre la insulina detemir y la insulina glargina en el único estudio que las comparó (DP -0.03%, IC 95% -0.26% a 0.20%), aunque el riesgo de hipoglucemia grave o nocturna fue significativamente mayor para la primera.
No se encontró información suficiente como para comparar los análogos de la insulina con las insulinas convencionales con respecto a las complicaciones de la DBT o la muerte
Al analizar las insulinas utilizadas en adolescentes y comparar la insulina lispro con la IHR, no se encontraron diferencias con respecto a la HG (DP -0.01%, IC 95% -0.21% a 0.19%) o al riesgo de hipoglucemia grave (RR 1.00, IC 95% 0.29 a 3.43). La RRT para hipoglucemia nocturna (0.61, IC9 5% 0.57 a 0.64) y la hipoglucemia global favoreció a la insulina lispro.
Al comparar las mismas insulinas pero en preadolescentes, no aparecieron diferencias en la HG (DP 0.14%, I C95% -0.18% a 0.46%), en el riesgo de hipoglucemia grave (RR 0.69, IC9 5% 0.24 a 2.01), o en la aparición de hipoglucemia nocturna (RRT 0.96, IC 95% 0.74 a 1.26) o hipoglucemia global. Cuando se comparó en ese grupo la insulina aspártica con la IHR no se obtuvieron diferencias en cuanto al nivel de HG o en la incidencia de hipoglucemia.
Tampoco se observaron diferencias en niños y adolescentes entre las insulinas convencionales y la glargina en cuanto a la HG (DP -0.25%, IC 95% -0.55% a 0.05%) o la aparición de hipoglucemia.
En el único estudio en que se comparó la insulina detemir con la insulina protamina en niños y adolescentes no se encontraron diferencias significativas en la HG (DP 0.10%, IC 95% -0.10% a 0.30%) o en la incidencia de hipoglucemia grave, pero el RR de hipoglucemia nocturna (0.85, IC 95% 0.77 a 0.94) y las RRT de hipoglucemia nocturna o global fueron favorables a la insulina detemir.
No se hallaron datos acerca de la calidad de vida, la satisfacción del paciente o la incidencia de complicaciones relacionadas con la DBT o la mortalidad en la comparación entre los análogos de la insulina y las insulinas convencionales, ni comparaciones entre los distintos análogos entre sí en la población pediátrica.
Diabetes tipo 2
En el análisis en adultos no se encontraron diferencias, al comparar la insulina lispro y la IHR, en la HG (DP -0.03%, IC 95% -0.12% a 0.06%) o en el riesgo de hipoglucemia grave (RR 0.43, IC 95% 0.08 a 2.37), hipoglucemia nocturna (RR 1.63, IC 95% 0.71 a 3.73) o la hipoglucemia global. Sin embargo, la RRT de la hipoglucemia nocturna aunque no grave fue favorable a la insulina lispro.
Cuando se compararon la insulina aspártica y la IHR no se hallaron diferencias significativas en cuanto a la HG (DP -0.09%, IC 95% -0.21% a 0.04%) o en el riesgo de hipoglucemia.
Se comparó la calidad de vida y la satisfacción del paciente al emplear insulina lispro o IHR, sin verificarse diferencias significativas entre ellas.
En un estudio, la insulina lispro bifásica fue comparada con la insulina aspártica bifásica, y no se observaron diferencias en la HG o la aparición de hipoglucemia.
En la mayoría de los estudios en los que se comparó la insulina glargina con la insulina protamina se permitía el tratamiento con hipoglucemiantes orales. Sólo en un trabajo se realizó la comparación entre insulina glargina y protamina en combinación con otra insulina parenteral, y se observó que el control de la glucemia fue similar en ambos grupos, sin importar el tipo de tratamiento combinado empleado (DP para la HG -0.05%, IC 95% -0.13% a 0.04% para la insulina glargina combinada con hipoglucemiantes orales y 0.28%, IC 95% 0.07% a 0.49% para la insulina glargina en combinación con insulina parenteral).
No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de hipoglucemia grave en los estudios con hipoglucemiantes orales, pero la RRT fue estadísticamente significativa a favor de la insulina glargina. El riesgo y la tasa de hipoglucemia grave fueron significativamente inferiores en el subgrupo que recibió sulfonilureas en comparación con el subgrupo en el que se utilizaron varios hipoglucemiantes orales junto con la insulina glargina.
El RR de hipoglucemia nocturna fue menor para la insulina glargina en combinación con insulinas parenterales (0.78, IC 95% 0.62 a 0.98) y con hipoglucemiantes orales (0.56, IC 95% 0.47 a 0.68). Se encontró una reducción significativa del riesgo de hipoglucemia a favor de la insulina glargina en los estudios que permitían los hipoglucemiantes orales respecto de los que permitían la insulina parenteral.
Las insulinas detemir y protamina se compararon en 4 estudios, de los cuales 3 permitían el uso de hipoglucemiantes orales y el otro de insulinas parenterales. En ese último no se encontraron diferencias en la HG (DP 0.10%, IC 95% -0.18% a 0.38%) o en el riesgo de hipoglucemia, con menor riesgo de hipoglucemia nocturna para la insulina detemir (RR 0.66, IC 95% 0.45 a 0.96). Al analizar los 3 primeros trabajos se halló una diferencia significativa en el valor de la HG a favor de la insulina protamina (DP 0.13%, IC 95% 0.03% a 0.22%), sin diferencias en el riesgo de hipoglucemia grave, pero con una diferencia favorable a la insulina detemir respecto de la hipoglucemia nocturna y la hipoglucemia global, con alto grado de heterogeneidad.
Al considerar la satisfacción del paciente, se observó una diferencia favorable de la insulina glargina sobre la protamina.
La insulina detemir y la glargina se compararon en 2 estudios. En uno se permitía el uso de hipoglucemiantes orales y no se observaron diferencias en cuanto a la HG (DP 0.10%, IC 95% -0.06% a 0.26%) o la hipoglucemia nocturna. En el otro se combinaba con insulina parenteral, y se encontró una HG mayor con la insulina detemir (DP 0.20%, IC 95% 0.10% a 0.30%).
Tampoco en este caso pudieron compararse los análogos de la insulina y las insulinas convencionales con respecto a la incidencia de complicaciones relacionadas con la DBT o de mortalidad.
Diabetes gestacional
Al comparar la insulina lispro con la IHR en mujeres embarazadas con DBT1 no se hallaron diferencias significativas en la HG (DP 0.20%, IC 95% -1.03% a 1.43%) o en el riesgo de hipoglucemia grave (RR 0.21, IC 95% 0.01 a 4.10). Se obtuvieron resultados similares para la HG en los casos de DBTG (DP 0.06%, IC 95% -0.11% a 0.23%).
En un estudio se comparó la insulina aspártica con la IHR en embarazadas con DBT1, con resultados similares a los obtenidos con insulina lispro al evaluar la HG (DP -0.08%, IC 95% -0.28% a 0.12%), el riesgo de hipoglucemia grave (RR 1.14, IC 95% 0.76 a 1.71) o el riesgo de hipoglucemia global (RR 1.04, IC 95% 0.98 a 1.11). No se hallaron estudios aleatorizados sobre análogos de la insulina de acción prolongada en embarazadas.
Efectos adversos
Entre los más frecuentes se describieron infecciones del tracto respiratorio superior, reacciones en el sitio de inyección y aumento de peso, con una incidencia similar entre los análogos de la insulina y las insulinas convencionales. Los efectos adversos graves fueron poco frecuentes.
Discusión
Las diferencias entre las insulinas convencionales y los análogos de la insulina para el tratamiento de la DBT1, DBT2 y DBTG son escasas. Casi no se encontraron diferencias significativas al considerar la HG y, cuando se las registró a favor de los análogos de la insulina, fueron pequeñas y sin demasiada relevancia clínica. Tampoco se encontró un beneficio clínico evidente a favor de los análogos al analizar la incidencia de hipoglucemia, y no se hallaron diferencias significativas en el RR o la RRT de hipoglucemia en las comparaciones entre insulina glargina y protamina en la DBT1, entre insulina aspártica e IHR en DBT1 pediátrica, o entre los análogos de la insulina de acción rápida y las insulinas convencionales en la DBTG. Además, en varios estudios se excluyeron pacientes con hipoglucemia recurrente, lo que no permite definir claramente los beneficios de los análogos de la insulina.
La satisfacción del paciente o la calidad de vida se informaron en pocos estudios, y cuando sí se informaron, se encontró gran heterogeneidad entre las investigaciones.
Las comparaciones entre los distintos análogos de la insulina no mostraron diferencias significativas en relación con el control de la glucemia o el riesgo de hipoglucemia, y tampoco se pudieron cuantificar las diferencias en la incidencia de complicaciones de la DBT o la mortalidad.
Al analizar los efectos de los análogos de la insulina de acción rápida en la DBT1, DBT2 y DBTG y de los análogos de acción prolongada en la DBT2 se obtuvieron resultados similares a los de otros investigadores, que también encontraron limitaciones metodológicas importantes. Los autores verificaron un ocultamiento de la asignación adecuado en sólo 10 de los 117 estudios incluidos. Por lo tanto, la posibilidad de sesgos es importante, especialmente con respecto a la evaluación de parámetros subjetivos como la calidad de vida.
Dentro de las limitaciones se pueden mencionar la inclusión de estudios sólo en idioma inglés, la heterogeneidad entre ellos, el análisis por separado de los valores de HG y de la incidencia de hipoglucemia, y la poca evidencia disponible acerca de los análogos de la insulina.
Conclusiones
Los análogos de la insulina tienen pocas ventajas sobre las insulinas convencionales para la terapéutica de la DBT1, DBT2 y DBTG, pero podrían ser una buena opción en pacientes con episodios frecuentes de hipoglucemia con el tratamiento con insulinas convencionales.
Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología