El Nomograma Basado en el Peso Corporal Permite Alcanzar y Mantener los Niveles Adecuados de Anticoagulación en los Pacientes Tratados con Argatrobán

• AUTOR : Ansara A, Arif S, Warhurst R
• TITULO ORIGINAL : Weight-Based Argatroban Dosing Nomogram for Treatment of Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 43(1):9-18, Ene 2009
• MICRO : El nomograma para la dosificación del argatrobán basado en el peso corporal es de gran utilidad para alcanzar y mantener los niveles adecuados de anticoagulación en los enfermos con trombocitopenia inducida por heparina, tanto graves como muy graves.

 

Introducción

El 1% al 5% de los enfermos que reciben heparina no fraccionada presenta trombocitopenia inducida por la heparina (TIH), un trastorno inmunitario caracterizado por la unión de la IgG al complejo de heparina y del factor plaquetario 4. Dichos anticuerpos ocasionan la activación de las células y la liberación de micropartículas plaquetarias protrombóticas. La TIH puede aparecer en los enfermos tratados con heparina no fraccionada y, menos frecuentemente, en los pacientes que reciben heparinas de bajo peso molecular (HBPM). A su vez, la TIH puede asociarse sólo con trombocitopenia o puede vincularse con la aparición de eventos trombóticos arteriales o venosos. En los pacientes con esta complicación, la terapia con heparina debe interrumpirse de inmediato y debe iniciarse una anticoagulación alternativa. La mortalidad de la TIH en este último caso es del 10% al 30%.

El American College of Chest Physicians recomienda la administración de danaparoide, lepirudina, argatrobán, bivalirudina o fondaparinux en los enfermos con diagnóstico presuntivo o confirmado de TIH. Estos fármacos se asocian con una reducción del riesgo de eventos trombóticos y pueden ser utilizados en la transición de la terapia con heparina a warfarina. La lepirudina y el argatrobán están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) como anticoagulantes alternativos en los pacientes con TIH, mientras que la bivalirudina ha sido aprobada para el tratamiento de la TIH en el contexto de una intervención coronaria percutánea.

El esquema de dosificación del argatrobán no se ha establecido con precisión. La FDA sugiere la administración de 2 µg/kg/minuto o de 0.5 µg/kg/minuto en los enfermos con insuficiencia renal; el objetivo es lograr un tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) 1.5 a 3 veces por encima de los valores de inicio. La concentración plasmática adecuada debe lograrse en forma rápida; de hecho, varios trabajos sugirieron que la anticoagulación subóptima durante 48 horas después de un episodio trombótico se asocia con un riesgo elevado de recurrencia. En este artículo los autores proponen un nomograma de dosificación del argatrobán basado en el peso corporal.

Creación del nomograma

Los nomogramas de dosificación tienen como objetivo lograr niveles adecuados de anticoagulación en el menor tiempo posible y con el menor riesgo de que ocurra una concentración subterapéutica o supraterapéutica. Los expertos construyeron un nomograma estándar para los pacientes convencionales y otro para los enfermos muy graves o con insuficiencia hepática. La edad, el sexo y la disfunción renal modifican poco los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del argatrobán. Sin embargo, en los pacientes con trastornos renales, el tiempo hasta lograr la concentración de equilibrio puede prolongarse y puede ser necesario el ajuste de la dosis.

El nomograma estándar se basó en la información provista por el estudio Argatroban-911, un ensayo prospectivo de 304 pacientes con TIH y función renal normal tratados desde el inicio con 2 µg/kg/min. El análisis retrospectivo de dicha investigación reveló que los enfermos recibieron una dosis promedio de 1.6 µg/kg/minuto; los ajustes de la medicación consistieron en cambios de 0.5 µg/kg/minuto. En el estudio mencionado, el patrón de dosificación del argatrobán se basó en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas lineales en los individuos sanos. El nomograma para los pacientes muy graves y para los enfermos con insuficiencia renal se basó en un estudio prospectivo que evaluó los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del argatrobán en 12 sujetos sanos y en 5 pacientes con trastorno hepático moderado como mínimo (puntaje de 7 a 9 en la escala modificada Child-Pugh). La dosis inicial de argatrobán fue de 0.5 µg/kg/minuto, ya que en estos casos la depuración del fármaco se reduce en alrededor de 4 veces en comparación con los individuos con función hepática normal. Los ajustes consistieron en aumentos de 0.1 µg/kg/minuto (cambio del 20% al 25%). Los autores recuerdan que en los pacientes muy graves por lo general se compromete la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, la concentración de la droga libre es mayor y puede aumentar la toxicidad. El argatrobán se une en un 54% a las proteínas del plasma. Las situaciones que se asocian con disminución de la albúmina en la sangre (niveles iguales o por debajo de los 2.5 g/dl) obligan a aplicar el nomograma especial. Hasta la fecha se dispone de poca información en relación con la dosis apropiada de argatrobán en los pacientes con obesidad. En el trabajo actual se consideraron obesos a los participantes cuyo peso corporal superaba al peso ideal en un 50% o más. Con el objetivo de minimizar el riesgo de una dosificación inadecuada, en esta población el índice de infusión inicial fue de 1 µg/kg/minuto. Un estudio reciente reveló que los niveles terapéuticos de la anticoagulación se logran rápidamente y se mantienen en los pacientes con obesidad (índice de masa corporal de más de 30 kg/m²) tratados con una infusión de argatrobán de 1 µg/kg/minuto.

Objetivos y métodos

El objetivo principal de este trabajo fue determinar el tiempo promedio hasta la estabilización (los dos primeros aPTT consecutivos dentro de los 45 a 90 segundos) y el porcentaje de enfermos con un aPTT en el espectro terapéutico a las 6, 12, 24, 48, 72 y 96 horas. La proporción de enfermos con valores subterapéuticos, supraterapéuticos o por encima del umbral terapéutico (45 segundos o más) en los intervalos respectivos, el número de eventos trombóticos después de comenzado el tratamiento con argatrobán, la cantidad de ajustes de la dosis necesarios para lograr la estabilización de la anticoagulación y el número de episodios de sangrado fueron los parámetros secundarios de análisis.

Se incluyeron pacientes de más de 18 años que requerían el tratamiento con argatrobán por presunción de TIH o por TIH confirmada. Se excluyeron los enfermos que requirieron índices de infusión muy bajos (menos de 0.2 µg/kg/minuto). El valor deseado del aPTT -de 45 a 90 segundos- derivó del espectro de referencia basal de 22 a 36 segundos; a partir del promedio de 30 segundos se estableció el espectro terapéutico de 45 a 90 segundos (1.5 a 3 veces por encima del valor inicial). El diagnóstico de TIH se basó en la presencia de anticuerpos contra la heparina y el factor plaquetario 4 (enzimoinmunoensayo); también se tuvieron en cuenta los episodios de trombosis y la trombocitopenia. Se consideraron el peso, la edad, el sexo, la situación que motivó la terapia con argatrobán, los parámetros iniciales de laboratorio y las mediciones relacionadas con el tratamiento.

El tratamiento comenzó con una infusión de 0.5 µg/kg/minuto y se mantuvo hasta que se dispuso de los datos bioquímicos necesarios. En los pacientes sin trastornos hepáticos, en los sujetos menos graves y en los individuos con un peso normal, el índice de infusión se aumentó a 2 µg/kg/minuto; cuando el peso fue del 50% o más del peso ideal, la infusión se elevó a 1 µg/kg/minuto. El aPTT se repitió cada 3 o 4 horas.

Resultados

En el transcurso de 4 años, 84 pacientes requirieron argatrobán; la muestra final para la evaluación de los nomogramas estuvo integrada por 51 pacientes (34 fueron tratados según el nomograma estándar y 17, según el nomograma para enfermos muy graves o con insuficiencia hepática).

Al aplicar el nomograma estándar, el tiempo promedio hasta la estabilización de la anticoagulación fue de 16.25 horas (7 a 53 horas). El porcentaje de enfermos que logró los niveles terapéuticos a las 6, 12, 24, 48, 72 y 96 horas fue del 82.4%, 82.4%, 88.2%, 96.4%, 100% y 100%, respectivamente. Estos hallazgos indican que la dosificación según el nomograma se asocia rápidamente con una anticoagulación eficaz. La frecuencia de aPTT subterapéuticos y supraterapéuticos disminuyó con el tiempo. El número total de ajustes de la dosis realizados en todos los pacientes para lograr el espectro terapéutico a las 6, 12, 24, 48, 72 o 96 horas fue de 2, 6, 3, 4, 1 y 1, respectivamente. No se registraron hemorragias importantes en los enfermos que fueron tratados según las pautas del nomograma normal.

En los pacientes muy graves o con insuficiencia hepática, el tiempo promedio hasta la estabilización del aPTT fue de 27.05 horas (9.3 a 80.5 horas). El 58.8%, 82.4%, 76.5%, 93.3%, 100% y 90.9% de los enfermos tuvo aPTT en el espectro terapéutico a las 6, 12, 24, 48, 72 y 96 horas, respectivamente.

El intervalo fue mayor al que se necesitó en los enfermos tratados con el nomograma normal (los aPTT de 4 de los 17 enfermos fueron subterapéuticos en las primeras 24 horas). La cantidad total de ajustes de la dosis para alcanzar el espectro terapéutico a las 6, 12, 24, 48, 72 y 96 horas fue de 1, 5, 3, 12, 3 y 2, respectivamente. Se registraron 3 episodios de hemorragia grave; sin embargo, no todos se atribuyeron directamente al argatrobán. Tres pacientes presentaron complicaciones graves.

Discusión

Los hallazgos del estudio confirman la utilidad de aplicar un nomograma de dosificación del argatrobán en función del peso de los enfermos; esto se asocia rápidamente con niveles terapéuticos de anticoagulación. Se acepta que un aPTT 1.5 veces por encima del nivel normal es el nivel mínimo de anticoagulación que se requiere para que el tratamiento sea terapéuticamente eficaz. En el estudio actual, el 88.3% de los enfermos en los que se aplicó el nomograma normal y el 76.5% de los que recibieron el esquema según el nomograma especial logró un aPTT de 45 segundos o más en el transcurso de las 6 horas de comenzada la terapia. Asimismo, el 91.2% y el 88.2% de los pacientes, respectivamente, superó el umbral terapéutico a las 24 horas. Con los dos nomogramas, el aPTT se estabilizó en el transcurso de las 48 horas después de iniciado el tratamiento. Los datos confirman la utilidad de estos nomogramas: diversos estudios demostraron que la anticoagulación terapéutica en las primeras 48 horas después de un evento trombótico agudo se asocia con una reducción significativa del riesgo de recurrencia. Más aún, ningún paciente del estudio actual presentó trombosis venosa profunda después del comienzo del tratamiento con argatrobán. No ocurrió episodio alguno de hemorragia en los enfermos tratados según el nomograma estándar; 3 pacientes tratados con el nomograma especial tuvieron hemorragia.

Los hallazgos en conjunto confirman la utilidad de estos esquemas; las dosis según los nomogramas inducen rápidamente los niveles adecuados de anticoagulación, evitan los períodos prolongados de anticoagulación excesiva y son seguros en términos del riesgo de hemorragia. Los estudios futuros deberán abarcar un mayor número de pacientes para determinar con más exactitud los beneficios y los riesgos de los nomogramas, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología