Papel del Ibandronato en el Tratamiento y la Prevención de la Osteoporosis de la Posmenopausia

• AUTOR : Frampton J, Perry C
• TITULO ORIGINAL : Ibandronate
• CITA : Drugs 68(18):2683-2707, 2008
• MICRO : En este artículo se analiza la eficacia de los distintos esquemas de administración del ibandronato en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis de la posmenopausia, su eficacia en cuanto a la reducción del riesgo de fracturas y su tolerabilidad.

 

Introducción

El ibandronato es un bisfosfonato nitrogenado que inhibe la resorción ósea. Esta droga se fija a los cristales de hidroxiapatita de la matriz de los huesos, desde donde es capturado por los osteoclastos, a los que inactiva y favorece su apoptosis.

El tratamiento con este fármaco se asocia con la disminución de la concentración plasmática de los marcadores de remodelamiento óseo, con el aumento de la masa ósea y de la densidad mineral ósea (DMO) y con la formación de hueso de mejor calidad, fortaleza e histoarquitectura, sin afectar la mineralización. Se ha demostrado la eficacia del tratamiento tanto cuando se lo utiliza en forma intermitente como continua.

Esta droga se absorbe rápidamente luego de la ingesta oral, aunque su biodisponibilidad luego de la administración por esta vía es baja. La concentración máxima del fármaco se logra a la hora de la ingesta y el incremento de la concentración plasmática es dependiente de la dosis cuando se utilizan dosis de hasta 50 mg. Con dosis más elevadas se logra una concentración superior. La administración en ayunas aumenta la biodisponibilidad por lo que se sugiere la ingesta por lo menos una hora antes del desayuno, sólo acompañado por agua, y evitar el consumo de calcio y de otros cationes como el magnesio, aluminio o hierro en ese período.

En las mujeres posmenopáusicas se ha demostrado que entre el 40% y el 50% del ibandronato circulante se deposita en el hueso y el resto se elimina por vía renal, dentro de las 24 horas de la ingesta. La eliminación se produce en dos etapas; la primera, más rápida, y la segunda, más lenta, dependiente de la redistribución del ibandronato desde el hueso al plasma.

Luego de 8 días de la administración diaria del fármaco se logra la concentración plasmática estable.

La depuración renal del fármaco tiene una relación lineal con la depuración de creatinina y, por lo tanto, en los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) se logran concentraciones plasmáticas más elevadas. No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con IRC leve a moderada, pero debido a la escasez de información acerca del efecto del fármaco en pacientes con IRC grave, se desaconseja su indicación en esta población.

Tampoco se recomienda reducir la dosis en los pacientes ancianos, aunque se debe considerar la disminución de la tasa de filtrado glomerular secundaria al envejecimiento.

Dado que el fármaco no se metaboliza en el hígado, no se recomienda modificar la dosis en individuos con hepatopatía. Asimismo, las interacciones medicamentosas son escasas.

Eficacia del ibandronato en el tratamiento de la osteoporosis

En los estudios Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial (BONE), Monthly Oral Ibandronate in Ladies (MOBILE), Monthly Oral Therapy with Ibandronate for Osteoporosis Intervention (MOTION) y Dosing Intravenous Administration (DIVA) se evaluó la eficacia del ibandronato, en distintas dosis y vías de administración, en mujeres con osteoporosis (OP) de la posmenopausia. Todas las participantes de los estudios, además del fármaco en evaluación recibían 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D.

El criterio principal de valoración del estudio BONE fue la aparición de fracturas vertebrales luego de 3 años de tratamiento, y el análisis se realizó según la intención de tratar. En el análisis primario de este estudio se evaluaron los resultados en función del valor inicial del puntaje T, dividiendo a las participantes en dos grupos: las que presentaban una DMO menor de 2 y las que presentaban un valor superior. En el análisis secundario, no se realizó esta diferenciación. Para el análisis del criterio secundario de valoración, que fue la aparición o la progresión de fracturas vertebrales o la aparición de otras fracturas por OP, la DMO de la columna lumbar o del fémur proximal y la concentración de marcadores de resorción ósea (telopéptido amino terminal [NTX] y telopéptido carboxi terminal del colágeno [CTX]) y de formación de hueso (osteocalcina), también se utilizaron los criterios del análisis primario.

El DIVA y el MOBILE fueron estudios de no inferioridad, en el primero de los cuales se comparó la eficacia del tratamiento con 3 mg de ibandronato intravenoso cada 3 meses y de 2.5 mg diarios del fármaco por vía oral durante 2 años, mientras que en el segundo se comparó la eficacia del tratamiento con 150 mg mensuales de ibandronato por vía oral y la de la dosis de 2.5 mg diarios durante 2 años. En ambos ensayos se comprobó que los esquemas mensuales y cada tres meses eran tan eficaces como el esquema diario, que ya había demostrado eficacia para la disminución de la incidencia de fracturas en el estudio BONE.

Asimismo, en el estudio MOTION -en el que se comparó el tratamiento con 150 mg mensuales de ibandronato con 70 mg semanales de alendronato- se demostró que el primer esquema no era inferior al segundo.

En el análisis primario del BONE se demostró que el tratamiento con 2.5 mg diarios de ibandronato por 3 años se asocia con la reducción del 62% del riesgo relativo (RR) de nuevas fracturas vertebrales (intervalo de confianza [IC] 95% 41-75; p = 0.0001), mientras que en el análisis secundario la reducción del RR fue del 52% (IC 95% 28-68; p = 0.0001). La reducción del riesgo de nuevas fracturas o la progresión de las ya existentes fue similar (62%, IC 95% 43-75; p = 0.0001 en el análisis primario y 52%, IC 95% 30-67; p < 0.002 en el análisis secundario), mientras que la disminución del riesgo de fracturas fue del 49% (IC 95% 14-69; p = 0.011) con respecto al placebo. Los resultados de los pacientes con puntaje T de la columna lumbar menor de 2.5 fueron similares a los observados en todas las participantes y la disminución de la incidencia de fracturas vertebrales se reflejó en una menor reducción de la talla.

La disminución del riesgo de fracturas fue notorio luego de dos años de tratamiento.

No se observaron diferencias significativas entre el tratamiento diario con ibandronato y el placebo respecto de la disminución de fracturas no vertebrales, pero las mujeres incorporadas al estudio BONE presentaban mayor DMO del fémur distal que las incluidas en otros estudios, por lo que en ellas, el riesgo de sufrir este tipo de complicaciones era menor. Además, en un análisis post hoc se demostró que en las personas con mayor riesgo de fracturas -puntaje T de la columna lumbar menor de 2.5 y aquellas con antecedentes de fracturas en los 5 años anteriores-, el tratamiento con ibandronato se asocia con la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales.

En estudios retrospectivos y metanálisis en los que se evaluó el efecto del tratamiento con este bisfosfonato en función de la exposición anual al fármaco, se demostró que la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales es dependiente de la dosis y que los esquemas de 150 mg mensuales de ibandronato por vía oral y el de 3 mg por vía intravenosa cada tres meses serían más eficaces que el esquema de 2.5 mg diarios del fármaco. Según los resultados preliminares del estudio Evaluation of Ibandronate Efficacy (VIBE) en el que se realizó el análisis retrospectivo de tres bases de datos, el tratamiento con ibandronato mensual sería más eficaz para la prevención de fracturas vertebrales que el tratamiento semanal con alendronato o risedronato, aunque no se observaron diferencias en cuanto al riesgo de fracturas de otra localización.

En mujeres posmenopáusicas con OP, el tratamiento durante 3 años con ibandronato, tanto por vía oral como intravenosa, se asociaría con el incremento de la DMO de la columna lumbar y de la cadera. En el estudio BONE se observó que el ibandronato en dosis de 2.5 mg diarios se asoció con el aumento del 6.5% de la DMO de la columna lumbar y del 3.4% de la DMO de la cadera. En la extensión del estudio MOBILE, con 150 mg mensuales de ibandronato, el aumento de la DMO de la cadera luego de 3 años fue del 4.1% y el de la columna lumbar, del 7.6%. También en la extensión del estudio DIVA, luego de 3 años de tratamiento con 3 mg de ibandronato por vía intravenosa cada 3 meses, se observó un incremento del 7% de la DMO de la columna lumbar y del 3.3% de la de la cadera.

En estos dos últimos ensayos clínicos se demostró que los esquemas de 150 mg de ibandronato mensual y de 3 mg del bisfosfonato intravenoso cada 3 meses eran superiores al tratamiento diario con 2.5 mg de este mismo fármaco en cuanto al aumento de la DMO de la columna lumbar, de la cadera total y del trocánter. Ambos esquemas se asociaron con el descenso de la concentración plasmática de los marcadores de resorción y de formación ósea. Estas diferencias fueron evidentes luego de 3 meses de tratamiento y se mantuvieron durante los 2 o 3 años de duración de los estudios. La disminución de la concentración de los marcadores fue mayor con los esquemas de 150 mg mensuales por vía oral y con el de 3 mg trimestrales por vía intravenosa que con la dosis de 2.5 mg diarios.

Eficacia del ibandronato en la prevención de la osteoporosis

En dos estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo se analizo la eficacia de dos esquemas de ibandronato -2.5 mg diarios y 150 mg mensuales- en la prevención de la OP en mujeres posmenopáusicas. En los dos ensayos clínicos se incluyeron pacientes con osteopenia o con puntajes T normales, que además recibían 500 mg diarios de calcio y 400 UI de vitamina D.

En ambos estudios se demostró que los dos esquemas de tratamiento, a diferencia del placebo, son eficaces para evitar la pérdida de la masa ósea de la columna lumbar y del fémur proximal en mujeres posmenopáusicas con valores de DMO normales o compatibles con osteopenia, y que estos beneficios aparecen ya desde los primeros 6 meses de tratamiento. Asimismo, se observó la disminución de la concentración de marcadores de resorción ósea, cambio que fue más notorio con el tratamiento mensual que con el diario. Por otro lado, con el tratamiento diario se observó la disminución de la concentración plasmática de osteocalcina.

Estudios de preferencia y persistencia

En los estudio Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis I y II se comparó la preferencia de las participantes entre alendronato semanal e ibandronato mensual. La población de los estudios estaba compuesta por mujeres con OP de la posmenopausia y en ambos, aproximadamente el 70% de las participantes eligieron el tratamiento con el bisfosfonato mensual. La principal causa de esta selección fue la mayor facilidad para el cumplimiento de la terapia. En otro estudio posterior se obtuvieron resultados similares.

Por otro lado, en un ensayo prospectivo en el que se comparó la persistencia con el tratamiento luego de 6 meses del inicio, se observó que un número significativamente mayor de mujeres continuaba con la terapia mensual con ibandronato que con el alendronato semanal (56.6% y38.6%, respectivamente). Se obtuvieron resultados similares en estudios retrospectivos, y en un ensayo clínico prospectivo de no inferioridad se demostró que la adhesión al tratamiento con 150 mg mensuales de ibandronato y 3 mg intravenosos trimestrales en mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de OP u osteopenia que habían suspendido el tratamiento con bisfosfonatos diarios o semanales, son comparables.

Tolerabilidad

En los distintos estudios mencionados se demostró que el tratamiento con 2.5 mg diarios de ibandronato por vía oral, 150 mg mensuales o 3 mg trimestrales por vía intravenosa durante 3 años son bien tolerados en mujeres con OP, osteopenia o con DMO normal. La mayoría de los efectos adversos (EA) informados fueron de intensidad leve a moderada y en la mayoría de los casos no causaron el abandono del tratamiento. Los EA más frecuentes fueron gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, esofagitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, cefaleas, síntomas similares a la influenza, calambres, dolores óseos, mialgias y artralgias, entre otros. La incidencia de EA gastrointestinales fue similar con las tres formas de administración, con excepción de la esofagitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico que fueron menos frecuentes con el esquema trimestral. Los síntomas similares a la influenza fueron más habituales con los esquemas mensual y trimestral, aunque en general se presentaban únicamente con las primeras dosis.

Hasta el momento no se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con OP tratadas con ibandronato, y los esquemas de tratamiento aprobados no se han asociado con el aumento de riesgo de fibrilación auricular.

En los estudios en los que se comparó el ibandronato con el alendronato se demostró que la incidencia de efectos adversos gastrointestinales sería similar con ambos fármacos, mientras que los síntomas generales, como artralgias o el síndrome similar a la influenza serían más frecuentes con el ibandronato que con el alendronato.

Dosis y vías de administración

Los esquemas de ibandronato aprobados para el tratamiento de la OP son 2.5 mg diarios y 150 mg mensuales por vía oral o 3 mg por vía intravenosa cada 3 meses. El esquema de 150 mg mensuales también ha sido aprobado en EE.UU. para la prevención de la OP en mujeres posmenopáusicas.

Se recomienda que la dosis mensual se tome justo una vez por mes, luego de más de 6 horas de ayuno y una hora antes de cualquier comida o de la ingesta de otros fármacos. El comprimido se debe tomar con abundante agua y se le debe recomendar a la paciente no acostarse por lo menos por una hora luego de la administración.

Papel del ibandronato en el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopausia

El principal objetivo del tratamiento de la OP en mujeres posmenopáusicas es la prevención de las fractura, y los bisfosfonatos son una de las estrategias terapéuticas aprobadas para este fin. En muchas de las directrices publicadas por diferentes asociaciones médicas se considera que la terapia con bisfosfonatos nitrogenados es de primera elección para la prevención y el tratamiento de la OP de la posmenopausia. En diversos estudios se ha demostrado la eficacia de este fármaco en cuanto a la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y, también, la relación entre la dosis y la disminución del riesgo de fracturas no vertebrales.

La adhesión y la persistencia con el tratamiento son las principales limitantes de su eficacia. La posibilidad de la administración mensual (por vía oral) o trimestral (por vía intravenosa) favorecería una mayor adhesión a la terapia.

Sin embargo, en las últimas directrices del American College of Physicians se destaca que aún no se ha demostrado en estudios prospectivos la eficacia del ibandronato en cuanto a la disminución del riesgo de fracturas no vertebrales, y esto se debe considerar al momento de iniciar un tratamiento. 

Conclusión

El ibandronato es un fármaco de probada eficacia para el tratamiento y la prevención de la OP de la posmenopausia, y se encuentra entre las drogas de primera línea para la terapéutica de esta enfermedad. La posibilidad de realizar el tratamiento con un esquema mensual o trimestral, favorecería el cumplimiento y, por lo tanto, la mayor eficacia de esta medicación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología