El Acido Clodrónico, una Alternativa para el Tratamiento de la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR : Frediani B, Cavalieri L, Cremonesi G
• TITULO ORIGINAL : Clodronic Acid Formulations Available in Europe and their Use in Osteoporosis: A Review
• CITA : Clinical Drug Investigation 29(6):359-379, 2009
• MICRO : En este estudio se evalúan las diferentes presentaciones del ácido clodrónico y su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Por sus características, este fármaco es una alternativa que se debe considerar en el tratamiento y la prevención de esta enfermedad.

 

Introducción

Los bisfosfonatos son fármacos de primera elección en el tratamiento de la osteoporosis (OP). El ácido clodrónico es un bisfosfonato que ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de diversas enfermedades en las que se produce resorción ósea, como la enfermedad de Paget, la hipercalcemia secundaria a tumores, las metástasis osteolíticas, el hiperparatiroidismo y el tratamiento y la prevención de la OP. Para estas dos últimas indicaciones existen diferentes presentaciones disponibles, pero no se han realizado estudios para comparar la eficacia de cada una de ellas. En este estudio se analizaron las diferentes presentaciones del ácido clodrónico disponibles actualmente en Europa y su eficacia para la prevención y el tratamiento de la OP. Para ello, se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE y EMBASE y se analizaron también los artículos obtenidos de las referencias bibliográficas de los estudios identificados en la revisión sistemática.

Propiedades farmacológicas del ácido clodrónico

La estructura química de los bisfosfonatos es similar a la del pirofosfato, pero con modificaciones que los hacen resistentes a la hidrólisis enzimática. El ácido clodrónico es un bisfosfonato halogenado que no contiene nitrógeno en su estructura. Inhibiría la resorción ósea por medio de la inducción de la apoptosis de los osteoclastos. El mecanismo de inhibición de la resorción ósea de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno, en cambio, sería por medio de la inhibición de la síntesis de esteroles que causarían por efecto sobre la enzima farnesil difosfato sintasa, que participa de la vía del mevalonato, y que inhibiría la prenilación de proteína, proceso necesario para que se produzca la resorción ósea.

El etidronato es otro bisfosfonato que no contiene nitrógeno en su estructura, mientras que el risedronato, el alendronato y el pamidronato son compuestos nitrogenados. Aún se desconoce con exactitud el mecanismo por el cual cada uno de los bisfosfonatos inhibe la resorción ósea, y los diferentes fármacos tendrían efecto sobre distintas células que participan de la formación y la resorción ósea.

En estudios realizados in vitro para evaluar el mecanismo de acción del ácido clodrónico se observó que este fármaco inhibiría de modo reversible el crecimiento y la glucólisis de los fibroblastos y de los osteoblastos y se sugirió un efecto citotóxico. Sin embargo, más tarde se comprobó que los compuestos nitrogenados tendrían efecto citotóxico en las células del epitelio gastrointestinal, mientras que no se demostró este efecto con los compuestos no nitrogenados.

Otra diferencia observada entre ambos tipos de compuestos, de probable trascendencia clínica, es que los nitrogenados tendrían efecto proinflamatorio y estimularían la respuesta de fase aguda, mientras que los compuestos no nitrogenados tendrían efecto antiinflamatorio. Esto se ha demostrado tanto en estudios in vitro como en los realizados con animales. En algunos ensayos clínicos se ha asociado la utilización de compuestos nitrogenados en mujeres con OP posmenopáusica con la aparición de fibrilación auricular y se ha postulado que este efecto sería secundario a la actividad inflamatoria que causarían estos fármacos; sin embargo, en estudios poblacionales de casos y controles en los que se incluyó un número importante de pacientes, no se demostró esta relación. La actividad proinflamatoria de los compuestos que contienen nitrógenos sería secundaria al mecanismo de acción a nivel molecular de estos fármacos, ya que la inhibición de la vía del mevalonato se asociaría con el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias.

Se ha observado que el efecto antiinflamatorio del ácido clodrónico contrarrestaría el efecto proinflamatorio del alendronato.

En estudios con animales se ha descrito también que el ácido clodrónico tendría efecto analgésico, tanto central como periférico, que se habría confirmado en estudios con participantes con enfermedades que causan dolor, como la artritis reumatoidea, la artrosis, la distrofia simpática refleja, la enfermedad de Paget, las calcificaciones periartríticas y las fracturas secundarias a la OP. Con respecto a estas últimas, se ha demostrado que el ácido clodrónico sería superior, en cuanto al alivio del dolor, al alendronato, al risedronato y al ácido neridrónico. También tendría efecto analgésico en pacientes con lesiones óseas secundarias a cáncer. Asimismo, los autores destacan que algunos enfermos presentan dolores óseos, articulares y musculares secundarios al tratamiento con bisfosfonatos nitrogenados.

Presentaciones, dosis y farmacocinética del ácido clodrónico

En Europa el ácido clodrónico puede ser administrado tanto por vía oral como por vía parenteral. Existen preparaciones para ser administradas por vía intravenosa (IV), subcutánea e intraarticular, y en Italia, por vía intramuscular (IM). La administración oral está aprobada para el tratamiento de la hipercalcemia y la osteólisis secundaria a enfermedades tumorales, mientras que la IV, para la terapia de la hipercalcemia tumoral, y ambas, para el tratamiento de la OP. La dosis para esta última terapéutica es de 400 u 800 mg/día por vía oral o de 100 mg IM cada 7 o 14 días o de 200 mg cada 3 o 4 semanas por vía IV, aunque por esta vía debe indicarse por períodos breves.

Entre el 20% y el 25% del fármaco se distribuye en el hueso. El ácido clodrónico se elimina principalmente por vía renal sin metabolizar, y aproximadamente el 5% se elimina por vía fecal.

La biodisponibilidad del ácido clodrónico administrado por vía oral es del 1% al 2%, aunque existe una variabilidad importante entre los individuos. La ingesta junto con las comidas se asocia con una menor absorción del fármaco y su biodisponibilidad dependería también de las formulaciones utilizadas.

El ácido clodrónico por vía IV en infusión continua se debe utilizar por períodos cortos y está indicado en pacientes con hipercalcemia secundaria a tumores. En sujetos con OP se ha utilizado por esta vía en forma intermitente.

Las características farmacocinéticas del ácido clodrónico administrado por vía IM son similares a las de la administración por vía IV, con la diferencia de que se puede utilizar en forma continua.

La eliminación del fármaco depende de la función renal y, por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis en función de la tasa de filtrado glomerular. Cuando la depuración de creatinina es de entre 50 y 80 ml/min, se debe indicar entre el 75% y el 100% de la dosis, cuando la depuración de creatinina es de 12 a 49 ml/min, la dosis del ácido clodrónico se debe indicar entre el 50% y el 75% de la dosis habitual, y cuando la depuración de creatinina es menor de 12 ml/min, la dosis se debe reducir en un 50%.

Eficacia en pacientes con osteoporosis

La vía de administración del fármaco no influiría sobre su eficacia en el tratamiento de la OP, mientras que existen diferencias entre la administración intermitente y la continua. Se ha demostrado que el tratamiento con ácido clodrónico IV cada 3 semanas en mujeres con OP de la posmenopausia se asociaría con un aumento significativo de la densidad mineral ósea (DMO), y la administración continua sería más eficaz que la intermitente, tanto cuando se administra por vía IM como por vía oral. En los estudios realizados se ha observado que la eficacia de la vía IM y de la oral son comparables en cuanto al incremento de la DMO en mujeres con OP posmenopáusica, aunque habría una tendencia a favor de la vía IM. La dosis IM más utilizada es de 100 mg cada semana o cada 2 semanas. En un estudio se verificó que el esquema de administración semanal sería superior a la administración quincenal, pero ambos resultaron significativamente superiores al placebo. También se demostró que el tratamiento con ácido clodrónico por vía IM sería eficaz para el tratamiento de la OP secundaria al tratamiento con corticoides. En los pacientes que reciben corticoides crónicamente, no sólo se observó que la DMO no se reducía cuando recibían el bisfosfonato, sino que la resistencia del hueso aumentaba y la incidencia de fracturas vertebrales era menor que en los que no recibían este fármaco.

También se ha observado la eficacia del tratamiento combinado con ácido clodrónico IM y raloxifeno en mujeres con OP posmenopáusica, y que este bisfosfonato sería útil en mujeres que no han respondido al tratamiento con alendronato por vía oral por un año.

Los autores destacan lo beneficioso que resulta la posibilidad de administrar el fármaco por vía IM, ya que la biodisponibilidad de los bisfosfonatos administrados por vía oral, la tolerabilidad y los requisitos para optimizar la absorción cuando se indican de esta última manera son factores que se asocian con el abandono y la falta de adhesión al tratamiento.

Se ha demostrado que el tratamiento con ácido clodrónico, tanto por vía oral como IM, se vincula con la disminución del riesgo de fracturas tanto en pacientes con OP posmenopáusica como en la OP secundaria a la corticoterapia prolongada en mujeres con antecedentes de fracturas vertebrales y en aquellas que no habían presentado la complicación. También en los individuos con lesiones óseas secundarias a cáncer de mama y al mieloma múltiple se ha observado que el tratamiento con este fármaco se asocia con una menor incidencia de fracturas, menor deformidad vertebral, menor incidencia de complicaciones óseas y tiempo más prolongado hasta su aparición.

Efecto del ácido clodrónico sobre la DMO y la microarquitectura del hueso

En la OP se produce tanto el descenso de la DMO como también alteraciones de la microarquitectura del hueso que causan una disminución de la resistencia y un aumento del riesgo de fracturas. Los bisfosfonatos actuarían sobre los distintos factores asociados con la disminución de la fortaleza del hueso.

La medición de la DMO no es un parámetro útil para predecir el riesgo de fracturas y sus variaciones no se asocian necesariamente con la modificación de este riesgo. Los estudios que permiten evaluar la estructura del hueso, como la histomorfometría y la microtomografía computarizada tridimensional, serían mejores que la medición de la DMO para predecir el riesgo de fracturas. Sin embargo, aún no se han realizado estudios para evaluar el efecto del ácido clodrónico sobre la microarquitectura del hueso.

Tolerabilidad

Entre el 2% y el 10% de las mujeres tratadas con ácido clodrónico por vía oral presentan efectos adversos (EA) gastrointestinales como náuseas, diarrea o dispepsia. Estos EA, comunes a todos los bisfosfonatos, serían más frecuentes cuando se utilizan compuestos nitrogenados. La administración del ácido clodrónico por vía parenteral no se ha asociado con la aparición de estos EA.

En los pacientes con lesiones óseas secundarias a enfermedades tumorales se ha demostrado que el tratamiento con bisfosfonatos se puede relacionar con la aparición de insuficiencia renal. Este EA se ha observado particularmente cuando la infusión IV se administra rápidamente. Sin embargo, el ácido clodrónico no estaría contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

La utilización de bisfosfonatos nitrogenados se asocia con el riesgo de aparición de síntomas similares a la influenza, que no se han registrado en pacientes tratados con ácido clodrónico. Esta reacción se acompaña muchas veces por dolor musculoesquelético, que se debe diferenciar del dolor óseo que se puede presentar luego de varios años de tratamiento con bisfosfonatos. El dolor musculoesquelético que se presenta con el inicio del tratamiento con bisfosfonatos fue descrito tanto con el alendronato como con el risedronato, en particular con la administración semanal de estos fármacos. Este síntoma no ha sido descrito en pacientes que reciben ácido clodrónico.

La osteonecrosis de la mandíbula es otro EA potencial de los bisfosfonatos, aunque raro, y que se ha descrito en pacientes que reciben dosis elevadas de los fármacos, en general para el tratamiento de complicaciones tumorales, y que tienen antecedentes de infecciones orales o traumatismos o cirugías dentales. Esta complicación se debería a las alteraciones de la mineralización que se producirían como resultado del tratamiento con bisfosfonatos nitrogenados. Este EA se ha informado con muy poca frecuencia en pacientes tratados con ácido clodrónico y, en general, eran individuos que habían recibido anteriormente bisfosfonatos nitrogenados.

Asimismo, el tratamiento con ácido clodrónico no se asociaría con alteraciones de la mineralización ósea.

Otros EA poco frecuentes que se han descrito vinculados con el tratamiento con bisfosfonatos son la aparición de erupciones cutáneas transitorias y de hipocalcemia, también transitoria y sin manifestaciones clínicas.

La administración del fármaco por vía IM se asocia en algunos pacientes con dolor en el sitio de la aplicación. Para reducir la incidencia de esta EA se han creado presentaciones que, además del bisfosfonato, contienen lidocaína al 1%.

Conclusiones

El ácido clodrónico por vía oral o IM sería eficaz y bien tolerado en el tratamiento y la prevención de la OP posmenopáusica. La administración en forma continua sería mejor que la IV intermitente.

La presentación IM permite la administración semanal o quincenal, factor que se asociaría con una mayor adhesión al tratamiento. Además, con la presentación que contiene el anestésico local, se reduciría la incidencia de EA locales.

Este fármaco tendría también propiedades antiinflamatorias y analgésicas que se vincula con un mayor alivio del dolor secundario a fracturas por OP o por lesiones tumorales.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología