Otros Tres Agentes Biológicos Se Agregan al Tratamiento de la Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Nurmohamed M
• TITULO ORIGINAL : Newer Biological Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Do the Benefits Outweigh the Risks?
• CITA : Drugs 69(15):2035-2043, 2009
• MICRO : El rituximab, el abatacept y el tocilizumab son nuevos agentes biológicos útiles para los enfermos con artritis reumatoidea moderada o grave, sin respuesta satisfactoria a las drogas que modifican la enfermedad y a los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa. La información en conjunto sugiere que estos 3 nuevos fármacos son seguros y que los beneficios superan los riesgos potenciales asociados con este tipo de terapias.

 

Introducción

El objetivo del tratamiento para la artritis reumatoidea (AR), una enfermedad que afecta a alrededor del 1% de la población, es controlar la inflamación subyacente para detener el daño articular. Hasta mediados de la década de 1980, los antiinflamatorios no esteroides representaron la terapia de primera línea; sin embargo, el reconocimiento de que la sinovitis destructiva ocurre precozmente, en la actualidad, la terapia con drogas que modifican la evolución de la enfermedad (DMEE) se inicia desde las primeras etapas de la AR. En ocasiones, la combinación de las DMEE puede ser útil para aumentar la eficacia y para reducir los efectos adversos. En los últimos años se incorporaron diversos agentes biológicos para el tratamiento de la AR; estos fármacos están dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa: infliximab, etanercept y adalimumab) y la interleuquina (IL) 1. Los antagonistas del FNT-alfa son igual de eficaces que el metotrexato (MTX) pero se asocian con un efecto más rápido.

Recientemente se incorporaron otros tres agentes biológicos: rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el CD20; el abatacept, un inhibidor de la co-estimulación, y el tocilizumab, un antagonista del receptor de la IL-6. En esta revisión, el experto analiza la eficacia de estos últimos 3 agentes a partir de la información disponible en las bases de datos médicas tradicionales.

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano dirigido contra el antígeno CD20 que se expresa en los linfocitos B premaduros; por lo tanto, el fármaco induce depleción de esta población linfocitaria. Sin embargo, debido a que las células plasmáticas no expresan el CD20, el nivel de las inmunoglobulinas séricas no desciende.

El rituximab se utiliza en los pacientes con linfoma no Hodgkin; fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y por la European Medicines Agency (EMEA) en 2006 para ser utilizado en combinación con el MTX en los pacientes con AR que no responden favorablemente a la terapia con uno o más inhibidores del FNT-alfa. El rituximab se administra por vía intravenosa (dos infusiones de 1 000 mg separadas por 2 semanas).

El primer estudio aleatorizado abarcó 161 pacientes con AR activa a pesar de la terapia con 10 mg o más de MTX por semana. Los enfermos fueron asignados a seguir con MTX, al tratamiento con rituximab, a rituximab más ciclofosfamida o a rituximab más MTX. Todos los pacientes recibieron corticoides durante 17 días. El parámetro primario de análisis fue la reducción del 50% en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology (ACR50) en la semana 24. También se consideró la reducción del 20% y del 70% (ACR20 y ACR70) y el Disease Activity Score-28 (DAS28), una medición que incluye el número de articulaciones con dolor y edema (de 28 evaluadas), la velocidad de sedimentación globular y la escala visual analógica referida por el paciente. Un puntaje del DAS28 de más de 5.1 puntos refleja enfermedad muy activa; el DAS28 de más de 3.2 a 5.1 revela actividad moderada; el DAS28 de 2.6 a 3.2 indica actividad leve y el DAS28 inferior a 2.6 refleja remisión. Un porcentaje mayor de enfermos asignados a rituximab más MTX logró el parámetro primario de evaluación (ACR50) respecto de los pacientes tratados únicamente con MTX (43% y 13%, respectivamente).

En otro estudio a doble ciego y controlado con placebo se incluyeron 465 pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con MTX y sin respuesta a otras DMEE o a otros agentes biológicos. Un porcentaje significativamente mayor de enfermos tratados con rituximab (54% de los que recibieron dos infusiones de 1 000 mg y 55% de los tratados con dos infusiones de 500 mg cada 15 días) más MTX logró la respuesta ACR20 en la semana 24 comparado con un 28% en el grupo placebo. La respuesta ACR70 se observó en el 20%, 13% y 5% de los enfermos, respectivamente. El tratamiento con corticoides en dosis elevadas por vía oral o intravenosa (indicado en todos los pacientes) no contribuyó en la eficacia.

Otra investigación en 520 pacientes con AR activa reveló que en la semana 24, el rituximab fue significativamente más eficaz que el placebo (ACR20: 51% respecto del 18%; ACR50: 27% y 5%, respectivamente y ACR70: 12% y 1% en igual orden). Un estudio prospectivo en 116 pacientes comparó la eficacia del rituximab y de un inhibidor del FNT-alfa en pacientes con AR sin respuesta a otro antagonista de dicho factor. Los resultados revelaron que el tratamiento con rituximab es más eficaz que el cambio por otro inhibidor del FNT-alfa.

Los efectos adversos más frecuentes asociados con el rituximab se relacionan con la infusión (40% de los casos), particularmente con la primera; incluyen cefaleas, náuseas, urticaria, hipertensión e hipotensión. Menos del 1% de los pacientes presentó efectos adversos graves. Las reacciones vinculadas con la infusión disminuyen significativamente con la premedicación con corticoides. El índice de infecciones y de infecciones graves es semejante al observado con el uso de otros agentes biológicos; la frecuencia de infecciones oportunistas no se incrementó. Se comunicó un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva; en el 5.5% de los enfermos tratados se detectaron anticuerpos humanos contra los anticuerpos murinos.

Abatacept

El experto recuerda que la activación completa de los linfocitos T requiere de una señal de co-estimulación que se bloquea en presencia del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). El abatacept es una proteína de fusión con dos subunidades: la parte extracelular del CTLA-4 e inmunoglobulina humana. El fármaco se administra por vía intravenosa; la dosis se ajusta según el peso corporal: 500 mg en los sujetos de menos de 60 kg hasta 1 000 mg en los pacientes de más de 100 kg; el tratamiento se repite en las semanas 2 y 4 después de la primera dosis y, luego, cada 4 semanas. La FDA aprobó el uso del abatacept para el tratamiento de la AR, aisladamente o en combinación con DMEE; en cambio, no debe ser utilizado simultáneamente con los inhibidores del FNT-alfa. La EMEA aprobó el uso en combinación con MTX.

Un estudio en 258 enfermos tratados con abatacept y 133 asignados a placebo (todos recibieron una DMEE como mínimo) reveló una respuesta ACR20 significativamente mayor a los 6 meses en el primer grupo (50% en comparación con un 20% en el grupo placebo). La remisión -según el DAS28- se observó en el 10% y el 1% de los enfermos, en igual orden. Por su parte, el Health Assessment Questionnaire (HAQ) reveló mejorías sustancialmente mayores en el grupo de tratamiento activo (47% respecto del 17% en el grupo placebo). Un total de 317 enfermos ingresaron en una fase abierta de extensión de 18 meses, durante la cual todos recibieron abatacept. A los 6 meses y a los 2 años, la respuesta ACR20 en los 222 sujetos que completaron el tratamiento con abatacept fue del 59% y del 56%, respectivamente, mientras que la remisión según el DAS28 aumentó de un 11% a un 20%. En otra investigación, 652 enfermos fueron asignados a abatacept o placebo en combinación con MTX; la respuesta ACR20 a los 6 meses fue del 68% y del 40%, respectivamente. El puntaje del HAQ mejoró significativamente en el 64% y en el 39% de los enfermos, en igual orden. El abatacept retrasó la progresión del daño articular. En otro estudio, el tratamiento con abatacept fue más eficaz que la terapia con infliximab.

Los efectos adversos más frecuentes asociados con el abatacept incluyen cefalea, mareos, infecciones del tracto respiratorio superior, faringitis, náuseas e hipertensión. Alrededor del 50% de los casos de cefalea y mareos estuvo asociado con la infusión. Los eventos adversos respiratorios no infecciosos fueron más frecuentes en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las infecciones por el virus herpes y las infecciones bacterianas comunes fueron más frecuentes en los enfermos que recibieron abatacept que en los asignados al placebo. Sólo el 2.8% de los pacientes tratados con abatacept presentó anticuerpos contra el agente.

Tocilizumab

La IL-6 tiene un papel principal en la patogenia de la AR. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-6. El fármaco, en combinación con MTX, fue aprobado para el tratamiento de la AR moderada a grave que no responde a las DMEE o a los inhibidores del FNT-alfa en diversos países de Europa y en Japón; en Estados Unidos, su uso todavía no está aprobado. El tocilizumab se utiliza en dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas.

Un estudio multinacional amplio en 622 pacientes evaluó la eficacia del tocilizumab (4 mg/kg y 8 mg/kg), respecto del placebo. A las 24 semanas, la respuesta ACR20 fue mayor en los enfermos tratados con 8 mg/kg (59%) y en los que recibieron 4 mg/kg (48%) en comparación con un 26% en el grupo placebo. La mayor eficacia también se comprobó al considerar la respuesta ACR50, la respuesta ACR70 y el DAS28. En otros estudios se confirmó la superioridad del tocilizumab respecto del placebo.

Los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso del tocilizumab incluyen infecciones, trastornos gastrointestinales, cefalea y reacciones vinculadas con la infusión (hipertensión, prurito y erupción cutánea). En conjunto, las infecciones graves, particularmente respiratorias, cutáneas y gastrointestinales, fueron más frecuentes entre los individuos que recibieron tocilizumab. Por su parte, el índice de perforaciones gastrointestinales fue mayor entre los enfermos tratados con esta droga comparado con los controles históricos. Igualmente, el tratamiento induce con mayor frecuencia que el placebo elevación de las enzimas hepáticas, neutropenia, trombocitopenia e hiperlipidemia. Durante la terapia se deben efectuar controles bioquímicos regulares. El 1.6% de los enfermos presentó anticuerpos contra el fármaco.

Discusión y conclusiones

En general, la eficacia de los 3 agentes biológicos analizados en esta ocasión es similar a la referida con los inhibidores del FNT-alfa. Algunos efectos adversos serían más frecuentes con cada uno de ellos; por ejemplo, la hipertensión en relación con el uso del abatacept y los trastornos metabólicos en asociación con el tratamiento con el tocilizumab. La información disponible a la fecha no sugiere un mayor riesgo de neoplasias.

Una revisión reciente que abarcó 25 trabajos con etanercept, adalimumab, infliximab, anakinra y abatacept demostró que, como grupo, estos agentes son eficaces para el tratamiento de la AR, tanto en los pacientes que no han recibido MTX como en aquellos que no responden a este fármaco. Aunque el rituximab y el abatacept parecen ser muy seguros, todavía se requiere mayor información. Por el momento, nada indica que un determinado agente biológico sea preferible por sobre otro; sin embargo, el rituximab y el abatacept sólo pueden administrarse en pacientes que no respondieron a por lo menos un inhibidor del FNT-alfa; esta restricción no es aplicable para el tocilizumab. En conclusión, añade el experto, estos tres nuevos agentes biológicos representan un avance significativo en el tratamiento de la AR.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Traumatología