Propiedades Farmacocinéticas y Farmacodinámicas de los Nuevos Anticoagulantes Orales

• AUTOR : Eriksson B, Quinlan D, Weitz J
• TITULO ORIGINAL : Comparative Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Oral Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Development
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 48(1):1-22, 2009
• MICRO : Ante la necesidad de nuevos anticoagulantes orales, se dispone de compuestos con efectos inhibidores sobre la trombina o el factor Xa con adecuado perfil farmacodinámico y farmacocinético, como el dabigatrán y el rivaroxabán

 

Introducción

Entre los anticoagulantes disponibles en las últimas décadas se mencionan la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular, las cuales se utilizan por vía parenteral, y los antagonistas de la vitamina K (AVK), que se emplean por vía oral. Los AVK se asocian con numerosas limitaciones, entre las que se destacan el comienzo de acción tardío, las variaciones interindividuales, las interacciones con otros fármacos, la necesidad de controles periódicos y el escaso intervalo terapéutico. Por otra parte, las características moleculares de la heparina y sus derivados impiden su administración por vía oral.

En este contexto, se describe la necesidad de nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Entre las alternativas en estudio, se citan los inhibidores de la trombina (IDT) y los inhibidores del factor Xa (IFXa). Estos fármacos se caracterizan por un bajo nivel de interacciones medicamentosas y por la ausencia de necesidad de controles periódicos. En este ensayo, los autores se propusieron la evaluación y comparación de las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de estos fármacos.

Los IDT

Estas moléculas interactúan en forma directa con la trombina e impiden la interacción con sus sustratos. Se dispone de IDT reversibles, como el dabigatrán (DAB), que se disocian de su unión con la trombina en forma relativamente rápida y permiten un mejor control de la hemostasia. Esta característica asegura un tratamiento más seguro y predecible.

El DAB se administra en forma de etexilato (E-DAB), una prodroga de esta molécula no peptídica. El DAB se encuentra aprobado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en el período posoperatorio de una cirugía de cadera o de rodilla. En la actualidad, en algunos trabajos en curso se evalúa la seguridad y eficacia del DAB en el tratamiento del TEV y en la prevención de las embolias sistémicas y de los accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular.

En modelos in vitro, el DAB actúa como un antagonista competitivo de la trombina. Asimismo, se ha demostrado que el DAB puede inhibir la generación de trombina por sus efectos sobre el factor tisular. Se ha comprobado la actividad antitrombótica de este fármaco en distintos modelos de experimentación de trombosis venosa y arterial en animales. En relación con las experiencias en voluntarios sanos y en pacientes en la etapa posquirúrgica de un reemplazo de cadera, los efectos sobre el tiempo activado parcial de tromboplastina (aPTT) no son proporcionales a la dosis administrada, por lo cual este parámetro sólo brinda información cualitativa aproximada y no permite obtener una cuantificación precisa del efecto anticoagulante. Por otra parte, su acción sobre el tiempo de protrombina (TP) no parece relevante en presencia de las concentraciones plasmáticas habituales. Además, la administración de otros medicamentos (diuréticos, procinéticos, paracetamol) no se asoció con efectos relevantes sobre las pruebas de laboratorio. En modelos experimentales con roedores, la administración de factor VIIa de origen recombinante o de concentrados del complejo de la protrombina activada parece revertir los efectos del DAB sobre los tiempos de coagulación, aunque no se dispone de datos clínicos que avalen esta indicación.

Los autores recuerdan que el DAB se caracteriza por su escasa biodisponibilidad, pero la administración de E-DAB permite una mayor absorción. No obstante, se describe un incremento lineal y proporcional a la dosis del área bajo la curva (ABC), sin efectos sobre la concentración máxima (C_máx), por lo cual se presume que la biodisponibilidad es independiente de la dosis administrada. El E-DAB se metaboliza a su forma activa en los enterocitos y el hígado. La C_máx se obtiene entre 1.25 y 3 h después de su administración oral. Se ha demostrado que la variabilidad interpersonal en la exposición es más elevada en las primeras 24 h del período posquirúrgico en sujetos con cirugía de cadera, como consecuencia de las variaciones en la motilidad gástrica, aunque no se observan repercusiones en la exposición total determinada por el ABC. La semivida es independiente de la dosis y se estima en 12 a 14 h tanto en sujetos jóvenes como en los ancianos. Cerca del 80% de la dosis administrada se excreta por filtración renal, por lo que se presume que la posología debe modificarse en los individuos con deterioro de la función renal.

Las propiedades farmacocinéticas del DAB no se modifican con el uso simultáneo de otros medicamentos, tabaco, alcohol y con otras variables como el sexo o el peso. Asimismo, no se han verificado interacciones del E-DAB o el DAB con las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 en estudios in vitro. Sin embargo, en modelos de experimentación, el E-DAB es un sustrato de la glucoproteína de transporte P (P-gp). La coadministración de otros inhibidores de la P-gp, como la amiodarona, se ha asociado con un incremento de la C_máx y el ABC del DAB. De la misma manera, se contraindica el uso simultáneo de DAB y quinidina, la cual es un potente antagonista de la P-gp.

Por otra parte, el compuesto AR-H067637 es otro IDT competitivo y reversible, que se administra en forma de la prodroga AZD 0837. El compuesto AR-H067637 actúa como un inhibidor específico de la trombina que se asocia con la prevención de la trombosis arterial y venosa en animales de experimentación. Con el uso de la prodroga AZD 0837 en voluntarios sanos se observó una prolongación del tiempo de coagulación que se correlacionó de modo lineal con la dosis administrada. En esta población, la molécula AZD 0837 se asoció con un adecuado perfil de tolerabilidad y con un incremento de la C_máx y el ABC que fueron proporcionales a la dosis, con escasa a moderada variabilidad en sus propiedades farmacocinéticas.

Los IFXa

El factor Xa es otro de los objetivos terapéuticos de los nuevos anticoagulantes orales. El factor Xa se une con el factor V activado en la superficie de las plaquetas activadas para la formación del complejo de la protrombinasa, el cual convierte la protrombina en trombina. Por lo tanto, los IFXa disminuyen la producción de trombina y evitan la conversión del fibrinógeno en fibrina.

A diferencia de los antagonistas indirectos como el fondaparinux, los IFXa directos pueden inhibir tanto al factor Xa libre como a la fracción incorporada al complejo de la protrombinasa.

Entre los IFXa reversibles se cita al rivaroxabán (RIV), un medicamento aprobado en Estados Unidos y Canadá para la prevención del TEV en pacientes con reemplazo de cadera y de rodilla. Se encuentran en curso algunos ensayos en los cuales se evalúa el uso de RIV en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica y en la prevención de los sujetos con fibrilación auricular. El RIV se une al sitio activo del factor Xa de manera rápida, reversible, específica y competitiva. Cuando se lo administra a voluntarios sanos, este fármaco prolonga tanto el aPTT como el TP con un efecto inhibitorio máximo que se observa entre 1 y 4 h después de su indicación. En general, el TP es más sensible a los efectos del RIV que los restantes parámetros de control de la coagulación.

Este medicamento se absorbe de manera rápida y alcanza su C_máx en 2 a 4 h. La biodisponibilidad se estima en 60% a 86% en modelos caninos de experimentación. La coadministración con alimentos se vincula con cambios en la disponibilidad y modificaciones impredecibles en las concentraciones circulantes. La unión a proteínas plasmáticas supera el 90% y la semivida se ha calculado en 5 a 9 h en sujetos sanos, si bien se prolonga a 11 a 13 h en los ancianos como consecuencia del deterioro de la función renal en estos pacientes. El RIV se metaboliza en el hígado, tanto por medio de las enzimas del sistema citocromo P450 como por otros mecanismos. La excreción del medicamento se efectúa por filtración renal y por eliminación fecal, la cual está mediada, al menos en parte, por la actividad de la P-gp. El fármaco se contraindica ante insuficiencia renal o hepática graves.

Se destaca que, debido a sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, es posible la administración de una única dosis diaria de RIV sin necesidad de controles periódicos de los parámetros de coagulación.

Por otra parte, el apixabán (API) es otro IFXa derivado del razaxabán. El API inhibe la generación de trombina en modelos in vitro y, al igual que el RIV, puede interactuar con el complejo de la protrombinasa o con la forma libre del factor Xa. El API se caracteriza por una elevada biodisponibilidad y alcanza la C_máx 1 a 3 h después de su administración. Los esquemas de 2 dosis diarias permiten una menor variación de los niveles plasmáticos, con una semivida de entre 8 y 15 h en los individuos sanos. Si bien se metaboliza por la acción de la isoenzima CYP3A4, el API no se asocia con la inducción o la inhibición de las enzimas del complejo citocromo P450. Sólo el 25% de la dosis administrada se elimina por excreción renal, por lo cual se presume que el API podría constituir una alternativa para los pacientes con disfunción hepática o renal.

Entre otras moléculas con efectos sobre el factor Xa en fase de estudio, los autores citan el betrixabán, el eribaxabán y los compuestos DU 176b, TAK 442 y LY 517717.

Conclusiones

Los expertos aseguran que los AVK son fármacos eficaces, pero su administración se vincula con numerosas limitaciones. Los nuevos anticoagulantes orales actúan mediante la inhibición de la trombina o del factor Xa y se caracterizan por distintas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. Destacan la importancia de definir la vía de eliminación, en especial como consecuencia del deterioro de la función renal asociado con el envejecimiento. Del mismo modo, advierten sobre la comprensión de los mecanismos de excreción intestinal, por la posibilidad de interacción con otros fármacos a nivel de las proteínas de transporte.

En este contexto, mencionan que el DAB y el RIV se encuentran aprobados para su utilización en la prevención del TEV en pacientes con cirugías de reemplazo de cadera y de rodilla, mientras que los demás fármacos se encuentran en fase de investigación. Concluyen señalando que muchos de estos medicamentos estarán disponibles en los próximos años para optimizar el tratamiento de los procesos tromboembólicos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología