Analizan los Factores que Elevan el Riesgo de Daño Hepático Inducido por Drogas

• AUTOR : Lammert C, Bjornsson E, Niklasson A, Chalasani N
• TITULO ORIGINAL : Oral Medications with Significant Hepatic Metabolism at Higher Risk for Hepatic Adverse Events
• CITA : Hepatology 51(2):615-620, Feb 2010
• MICRO : Los fármacos que sufren un metabolismo hepático importante y que se administran en dosis de 50 mg diarios o superiores son los que se asocian con el mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas.

 

Introducción

La mayoría de las drogas sufren metabolismo en el hígado; por este motivo, el daño hepático es una complicación común en el contexto de diversos tratamientos farmacológicos. Casi todas las drogas se metabolizan en el hígado antes de su eliminación por los riñones o por la bilis. En el hígado existen dos fases principales de biotransformación; en el metabolismo de los xenobióticos intervienen reacciones de fase I y de fase II o sólo las primeras. Las reacciones de fase I, señalan los autores, están mediadas por las enzimas del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP); esta vía puede generar metabolitos reactivos que ocasionalmente pueden inducir daño hepático. Muchos de estos metabolitos sufren un segundo procesamiento por reacciones de fase II que involucran la conjugación con moléculas endógenas. Así, se tornan más solubles en agua y se eliminan con mayor facilidad, con la consiguiente disminución de la toxicidad. Se considera que la formación de metabolitos reactivos tóxicos es el mecanismo responsable de la aparición del daño hepático inducido por drogas (DHID). Las CYP hepáticas que forman intermediarios reactivos se ubican principalmente en la región centrolobular (zona III), la zona más comúnmente comprometida en las diversas formas de DHID, por ejemplo en la toxicidad por paracetamol o por halotano. Además, los metabolitos reactivos pueden unirse a proteínas celulares y desencadenar reacciones inmunes responsables del daño tisular. A pesar de que las reacciones de fase I son sin duda las más importantes en términos del DHID, las reacciones de fase II también pueden participar -un modelo murino sugirió que estas últimas intervienen en la toxicidad hepática asociada con el diclofenac. Diversos grupos de investigadores consideran que los metabolitos reactivos tienen un papel crucial en la etiopatogenia del DHID; de ser así, los compuestos que se metabolizan en el hígado deberían ocasionar con mayor frecuencia DHID comparados con las sustancias que no son metabolizadas por este órgano. Aún así, algunas drogas que no sufren metabolismo hepático significativo pueden causar DHID grave. En la presente investigación, los autores analizaron la hipótesis de que los compuestos con un metabolismo hepático importante deberían asociarse con mayor frecuencia con DHID respecto de los compuestos con un menor grado de metabolismo en el hígado. Para ello, obtuvieron información de dos bases de datos farmacéuticas completas.

Materiales y métodos

Sólo se evaluaron medicaciones para uso oral; se identificaron 207 compuestos individuales útiles para la investigación, que se clasificaron según la intensidad de metabolismo hepático (50% o más y por debajo del 50%). El umbral del 50% se eligió en forma arbitraria, por consenso de los autores. En el caso de las prodrogas se identificaron las vías metabólicas de las drogas activas. En un paso siguiente, los agentes se clasificaron según el metabolismo por reacciones de fase I o II, según la excreción biliar del metabolito activo (10% o mayor), según la enzima del CYP involucrada en el metabolismo y según la dosis diaria promedio (10 mg o menos; 11 a 49 mg y 50 mg o más).

Mediante el Thompson’s Micromedex (DRUGDEX) se identificaron los efectos adversos hepáticos para cada compuesto. El sistema DRUGDEX, recuerdan los autores, es una base de datos completa que incluye la información proporcionada por la industria farmacéutica y por la literatura médica. Para cada producto se efectuó un control transversal en PubMed, el U.S. Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System y el Physicians’ Desk Reference. Se consideraron los siguientes eventos adversos hepáticos: elevación de la alanino aminotransferasa (ALT) más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad (LSN), ictericia colestática, insuficiencia hepática, trasplante de hígado y DHID fatal.

El parámetro primario de análisis consistió en la comparación de la frecuencia de efectos adversos hepáticos entre los compuestos con un metabolismo hepático importante y aquellos que no son metabolizados en forma significativa por el hígado. También se tuvo en cuenta la relación entre los efectos adversos hepáticos referidos y el tipo de metabolismo (reacciones de fase I o II), la excreción biliar de la droga madre o de su metabolito activo, la enzima del CYP predominante y la dosis diaria promedio, entre otros parámetros. Las variables categóricas se analizaron con pruebas de chi cuadrado o de Fisher, mientras que las variables continuas se evaluaron con la prueba t de Student.

Resultados

Ciento cuarenta y nueve compuestos son metabolizados por el hígado; 55 no sufren un metabolismo hepático significativo. El número promedio de prescripciones escritas para los agentes con metabolismo hepático importante fue de 7 954 705, sin diferencias significativas con aquellos que no son metabolizados por el hígado (9 068 470; p = 0.5).

El 36% de los compuestos con metabolismo hepático importante se administraron en una dosis promedio diaria de 50 mg o más comparados con el 51% de los productos sin un metabolismo significativo (p = 0.03).

Respecto de los productos sin un metabolismo hepático importante, los agentes que son fuertemente metabolizados por el hígado se asociaron con mayor frecuencia con elevación de la ALT 3 veces o más por encima del LSN (35% frente al 11%; p = 0.001), con insuficiencia hepática (28% respecto de un 9%; p = 0.004) y con DHID fatal (23% comparado con un 4%; p = 0.001) aunque no con mayor riesgo de trasplante hepático (9% frente al 2%; p = 0.11) o de ictericia (46% y 35%, respectivamente; p = 0.2).

Comparados con los compuestos que sólo se metabolizan mediante reacciones de fase I, los productos que sufren metabolismo por reacciones de fase I y II no se asociaron con mayor frecuencia con ictericia (p = 0.74), con insuficiencia hepática (p = 0.36), con trasplante de hígado (p = 0.36) o con DHID fatal (p = 0.56); en cambio, se acompañaron con mayor frecuencia de elevación de la ALT más de 3 veces por encima del LSN (45% frente al 28%; p = 0.03).

Se identificaron sólo 9 compuestos metabolizados únicamente por reacciones de fase II (levotiroxina, telmisartán, metoclopramida, hidralazina, prednisolona, topiramato, labetalol y niacina); uno de ellos se asoció con aumento de la ALT más de 3 veces por encima del LSN, 4 se vincularon con ictericia, 2 con insuficiencia hepática, 1 con trasplante de hígado y 2 con DHID fatal.

Se identificaron 50 compuestos con excreción biliar de la droga madre o de sus metabolitos activos. Cuando se los comparó con los productos que no se eliminan por la bilis, los primeros se asociaron con una frecuencia significativamente más alta de ictericia (74% respecto del 40%; p = 0.0001).

Se registraron diferencias significativas entre las distintas vías de metabolismo por el CYP y los casos de insuficiencia hepática y de DHID fatal. En este sentido, el CYP2C9 y el CYP2C19 serían más tóxicas que el CYP3A y el CYP2D6.

Se identificaron 12 compuestos sin metabolismo hepático; ninguno de ellos se asoció con insuficiencia hepática, con necesidad de trasplante hepático o con DHID fatal; sin embargo, 5 de ellos se vincularon con ictericia.

Los compuestos que sufren un metabolismo hepático significativo y que se administran en dosis de 50 mg/día o más son sustancialmente más hepatotóxicos que los productos que pertenecen a las otras categorías. Los agentes que sufren un metabolismo hepático importante y aquellos que se indican en una dosis promedio diaria de más de 50 mg se relacionan más frecuentemente con insuficiencia hepática (p = 0.002), con necesidad de trasplante hepático (p = 0.002) y con DHID fatal (p = 0.003) respecto de los otros grupos combinados, y ocasionan con mayor frecuencia elevación de la ALT más de 3 veces por encima del LSN, insuficiencia hepática, trasplante de hígado y DHID fatal respecto de cualquier otro grupo evaluado individualmente.

Discusión

Tradicionalmente se consideraba que el DHID era un tipo de reacción impredecible y no asociado con la dosis de la medicación; sin embargo, los resultados del presente estudio sugieren que existe un umbral de dosis (igual o superior a los 50 mg) por encima del cual el riesgo de DHID aumenta considerablemente.

Muchas drogas se transforman en metabolitos estables; otras, en cambio, son metabolizadas a productos inestables y potencialmente reactivos que pueden unirse a macromoléculas hepáticas. En caso de confirmarse la importancia de dichos metabolitos en el riesgo de DHID, este aspecto sin duda debería ser tenido muy en cuenta en la creación de nuevos fármacos.

El trabajo reveló que un porcentaje elevado de drogas que sufren un metabolismo hepático importante se asocian con elevación clínicamente significativa de la ALT, con insuficiencia hepática, con necesidad de trasplante de hígado y con DHID fatal, comparadas con aquellos productos con un metabolismo hepático menor. Sin embargo, estos últimos agentes no están exentos de ocasionar DHID. Por ejemplo, señalan los expertos, la pregabalina no se metaboliza en el hígado y aún así se asocia con hepatotoxicidad grave, aunque raramente. En otras palabras, la falta de metabolismo hepático no garantiza la ausencia de toxicidad hepática; no obstante, el daño hepático sería excepcional en estas circunstancias.

Algunas drogas pueden desencadenar una reacción inmune al interactuar en forma reversible con el complejo entre el receptor de las células T y el complejo mayor de histocompatibilidad.

Los hallazgos del estudio actual no sugieren una relación significativa entre la frecuencia de los efectos adversos hepáticos y el tipo de metabolismo hepático (reacciones de fase I o de fase II). En cambio, se encontró una relación significativa entre la frecuencia de ictericia y la excreción biliar. En la mayoría de estos casos, la ictericia es colestática; es posible, añaden los expertos, que ciertos compuestos que se eliminan por la bilis puedan ocasionar ictericia colestática en los sujetos genéticamente predispuestos.

Por su parte, los fármacos con un metabolismo hepático importante y que se administran en dosis de 50 mg diarios o superiores son los que tienen el mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas, coincidentemente con las observaciones de un estudio español con más de 600 casos de DHID. En consecuencia, la industria farmacéutica debería empeñarse en crear productos que no sean metabolizados por el hígado y que se administren en dosis inferiores a los 50 mg. El DHID es una afección muy infrecuente; por este motivo, es complicado diseñar estudios prospectivos; el análisis conjunto de la información proporcionada por las diversas bases de datos disponibles puede ayudar en este sentido, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología