Se ha Comprobado la Bioequivalencia de una Píldora que Promete Hacer el Tratamiento Hipoglucemiante Oral Combinado más Práctico

• AUTOR : Hoelscher D, Chu P, Lyness W
• TITULO ORIGINAL : Fixed-Dose Combination Tablet of Repaglinide and Metformin is Bioequivalent to Concomitantly Administered Individual Tablets of Repaglinide and Metformin
• CITA : Clinical Drug Investigation 28(9):573-582, 2008
• MICRO : En un estudio reciente se concluyó que el tratamiento con una única píldora combinada de repaglinida y metformina es bioequivalente a la administración ambos medicamentos por separado.

 

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva caracterizada por la resistencia a la insulina y mayor demanda por ésta. En general, además de realizar cambios en su estilo de vida, como la incorporación de un programa de ejercicio y modificaciones dietarias, estos pacientes requerirán hipoglucemiantes orales en algún momento. Estos medicamentos, clásicamente se dividen en dos grupos: 1) secretagogos de insulina, como la repaglinida, que pertenece al grupo de las meglitinidas y 2) sensibilizadores de insulina, como la metformina, del grupo de las biguanidas. Esta ultima antagoniza la gluconeogénesis hepática y aumenta la captación muscular de glucosa. Se ha confirmado en estudios clínicos que el tratamiento combinado con ambos medicamentos reduce la glucemia más que cada uno por separado.

A medida que la enfermedad progresa la terapia hipoglucemiante combinada puede ser necesaria para lograr un control metabólico adecuado. Sin embargo, uno de los problemas asociado con esta terapia es que los pacientes deben ingerir un gran número de comprimidos por día. Como consecuencia, el grado de adhesión a este régimen terapéutico tiende a ser bajo. En respuesta a esta realidad, la industria farmacéutica ha elaborado comprimidos que contienen una dosis fija de repaglinida y metformina. El objetivo de los investigadores fue evaluar la bioequivalencia de la píldora combinada de repaglinida (2 mg)/metformina (500 mg) (tratamiento A) con la administración de comprimidos individuales de repaglinida (2 mg) y metformina (500 mg) (tratamiento B). También se comparó el tratamiento A con la administración de una píldora combinada de 1.0 mg de repaglinida y 500 mg de metformina (tratamiento C) para determinar si la repaglinida presenta una farmacocinética lineal tras dosis únicas de 1.0 a 2.0 mg. Por último, se evaluó la seguridad y tolerabilidad del comprimido combinado.

Materiales y métodos

Población y diseño del estudio

Los participantes del estudio fueron hombres y mujeres sanos de entre 18 y 45 años. Para ser incluidos en el ensayo, los sujetos tenían que tener un índice de masa corporal de entre 19 y 29 kg/m² y cifras de glucemia en ayunas entre 70 y 115 mg/dl. Las embarazadas o que amamantaban fueron excluidas del estudio. Tampoco fueron considerados aquellos que: recibieron fármacos experimentales, recetados, de venta libre o suplementos vitamínicos; habían perdido una cantidad significativa de sangre en los últimos 2 meses; tuvieron antecedentes de alergia; habían consumido jugo de pomelo una semana antes de la extracción sanguínea, entre otros motivos.

El estudio fue aleatorizado y a simple ciego, diseñado para comparar los parámetros farmacocinéticos del tratamiento A con los del tratamiento B. Los individuos fueron aleatorizados a uno de seis regímenes terapéuticos (tratamientos A, B, C). Todos los comprimidos fueron administrados 5 minutos antes de un desayuno hiperlipídico de 1 000 calorías. Los participantes recibieron un total de 3 tratamientos, cada uno separado por un período de al menos 4 días, para permitir la eliminación farmacológica entre las dosis.

El día de la dosis se realizaron extracciones sanguíneas a las: 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10, 12, 16, 18 y 24 horas después de ésta para determinar las concentraciones séricas de repaglinida y metformina durante el día.

Análisis farmacocinético

Los niveles séricos de repaglinida y metformina fueron utilizados para calcular los siguientes parámetros farmacocinéticos principales que permitieron evaluar la bioequivalencia y la proporcionalidad de la dosis: 1) t_máx = tiempo para alcanzar la concentración máxima (C_máx), 2) C_máx, 3) ABC∞ = área bajo la curva desde la hora 0 hasta infinito, 4) ABC₂₄ = ABC desde las 0 hasta las 24 horas.

Los parámetros ABC∞, ABCt, ABC₂₄ y C_máx fueron analizados con transformación logarítmica. Los tratamientos A y B fueron considerados bioequivalentes si el intervalo de confianza del 90% de las diferencias entre los valores del log(ABC∞) o el log( C_máx) estaba dentro del rango de -ln 1.25 y ln 1.25. Además, estas diferencias e intervalos de confianza fueron potenciados para determinar los cocientes de la media geométrica y para evaluar si éstas se encontraban dentro del rango de bioequivalencia de 0.80 a 1.25. Asimismo, la proporcionalidad de la dosis de los tratamientos A y C se evaluó de forma similar a la bioequivalencia. Los parámetros farmacocinéticos ABC∞/dosis y C_máx/dosis confirmaron la bioequivalencia entre ambos tratamientos.

Análisis de seguridad y tolerabilidad

Los participantes fueron monitoreados durante el ensayo por medio de varios exámenes físicos y estudios complementarios. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron definidos como aquellos que ocurrieron entre la primera dosis y la última visita. Inicialmente, todo los episodios de hipoglucemia con una cifra de glucosa sérica < 56 mg/dl fue considerado grave. Sin embargo, esta clasificación resultó en una sobreestimación de la cantidad de complicaciones hipoglucémicas «graves». Por esta razón, se modificó el protocolo para que los episodios de hipoglucemia sean clasificados como: 1) «sólo sintomáticos» (si cursaron con una glucemia > 56 mg/dl); 2) «leves» (si cursaron con una glucemia < 56 mg/dl) y 3) «graves» (si requerían la asistencia de otra persona). Esta modificación, además, incrementó los controles de glucemia e incorporó un algoritmo para la infusión de glucosa con el fin de reducir los riesgos de hipoglucemia después de una dosis.

Resultados

En total 93 individuos fueron aleatorizados; el 59.1% completaron el estudio y el 40.9% se retiraron prematuramente. En la mayoría de los casos, los sujetos abandonaron por razones logísticas.

Los investigadores confirmaron la bioequivalencia entre el tratamiento A y B, ya que los cocientes de las medias geométricas para los cuatro criterios farmacocinéticos principales de valoración (ABC∞, ABCt, ABC₂₄ y C_máx) se hallaron dentro del rango 0.80 a 1.25. Por otro lado, también se confirmó la proporcionalidad de la dosis entre el tratamiento A y el C, ya que los 4 parámetros farmacocinéticos principales se encontraron dentro de la gama de 0.80 a 1.25. Por último, la administración de la píldora combinada con repaglinida y metformina no ocasionó más efectos adversos que el tratamiento con los comprimidos por separado. Además, destacan que ningún participante interrumpió el estudio a causa de un efecto no deseado medicamentoso. Aproximadamente el 34%, 37% y 24% de los individuos que recibieron los tratamientos A, B y C, respectivamente, sufrieron alguna complicación relacionada con estos. En general, éstas fueron episodios de hipoglucemia, cefalea, diarrea, mareos y náuseas. Antes de modificarse el protocolo se registraron en total 26 episodios de hipoglucemia «grave». Doce de estos ocurrieron en los individuos que recibieron el tratamiento A, 9 en los asignados al tratamiento B y 5 en los que recibieron el tratamiento C. Luego de modificar el protocolo se verificaron un total de 91 episodios de hipoglucemia, de los cuales todos fueron «leves». Treinta y dos de estos fueron observados en los pacientes asignados al tratamiento A, 33 en los que recibieron el tratamiento B y 26 en los del tratamiento C.

Discusión y conclusiones

Los resultados revelan que la administración combinada de repaglinida y metformina mediante una sola píldora produce un ABC∞ y una C_máx que son bioequivalentes a las obtenidas con la administración de ambos fármacos por separado. Además, como el ABC∞ y la C_máx de la administración de 2 mg de repaglinida fueron aproximadamente el doble que las registradas con la administración de 1 mg, se concluyó que este hipoglucemiante oral tiene una farmacocinética lineal tras una dosis de 1 a 2 mg (proporcionalidad de la dosis). Por otro lado, también se observó que la tasa de complicaciones medicamentosas fue similar entre los participantes que recibieron la píldora combinada y aquellos que recibieron los dos hipoglucemiantes por separado. Los expertos consideran importante destacar que las tasas de hipoglucemia elevadas observadas, probablemente esté vinculado con el hecho de que se administraron dos hipoglucemiantes orales altamente eficaces a voluntarios sanos. Además, inicialmente se utilizó una definición de hipoglucemia que sobreestimó la aparición de este hecho. Afirman que, debido a que el estudio sólo examinó los efectos de dosis únicas en voluntarios sanos, no permitió establecer conclusiones firmes respectó de su seguridad. Sin embargo, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento hipoglucemiante por separado ya han sido confirmadas en estudios clínicos anteriores. Por lo tanto, resulta poco probable que el tratamiento hipoglucemiante con una píldora combinada que es bioequivalente a la administración de los dos fármacos por separado sea más peligroso que éste. En consecuencia, estos resultados sugieren que la administración de una única píldora con repaglinida y metformina proporcionará un tratamiento tan eficaz y seguro como aquél con ambas drogas por separado. Más aún, la terapia con una única píldora reducirá el número de comprimidos que se deben ingerir por día. Este hecho debería incrementar la adhesión terapéutica y mejorar el control metabólico en los pacientes diabéticos que requieren al menos dos hipoglucemiantes orales.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología