En Pacientes Diabéticos, la Metformina es más Eficaz que la Repaglinida en la Reducción de los Marcadores Inflamatorios y de Disfunción Endotelial

• AUTOR : Lund S, Tarnow L, Vaag A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Impact of Metformin versus Repaglinide on Non-Glycaemic Cardiovascular Risk Markers Related to Inflammation and Endothelial Dysfunction in Non-Obese Patients with Type 2 Diabetes
• CITA : European Journal of Endocrinology 158(5):631-641, May 2008
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2 sin obesidad, la metformina es más eficaz que la repaglinida en términos de reducción de los marcadores de inflamación y de disfunción endotelial, a pesar de que los dos tratamientos se asocian con el mismo efecto hipoglucémico.

 

Introducción

El incremento del riesgo cardiovascular que presentan los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) no se explica por completo por la dislipidemia, el tabaquismo o la hipertensión. Los estudios al respecto han sugerido que la inflamación y la disfunción del endotelio desempeñarían un papel decisivo en el aumento de la morbilidad cardiovascular en los pacientes con DBT. De hecho, diversos marcadores inflamatorios (proteína C reactiva [PCR], interleuquina [IL-6], factor de necrosis tumoral alfa [FNT-alfa] y fibrinógeno) y de disfunción del endotelio (factor von Willebrand [vWf], moléculas de adhesión solubles y la albuminuria, entre otros) se asocian con riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes diabéticos y en aquellos que no presentan este enfermedad, independientemente de los factores convencionales de riesgo cardiovascular.

Hasta 2008, sólo unos pocos trabajos evaluaron los efectos del tratamiento hipoglucémico sobre los biomarcadores cardiovasculares; la mayoría de los estudios al respecto se realizaron en individuos con obesidad.

La metformina es un fármaco hipoglucemiante que eleva la sensibilidad a la insulina. En pacientes con DBT2 y obesidad, este fármaco representa el tratamiento de elección por su efecto metabólico y por la protección cardiovascular. Sin embargo, los individuos diabéticos sin obesidad también tienen mayor riesgo cardiovascular; en estos casos, la metformina también podría ser beneficiosa.

La repaglinida, añaden los expertos, es un estimulante de la secreción de insulina con un efecto similar al de las sulfonilureas, aunque con un mayor beneficio sobre los parámetros de riesgo cardiovascular en comparación con estos últimos agentes.

En este trabajo, los autores compararon el efecto de la metformina y de la repaglinida sobre los biomarcadores cardiovasculares en pacientes con DBT2 sin obesidad.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en un único centro y tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y cruzado. Incluyó 96 pacientes con DBT2 sin obesidad (índice de masa corporal [IMC] de 27 kg/m² o menos) que nunca habían recibido tratamiento con insulina. El diagnóstico de DBT2 se estableció cuando los pacientes tuvieron más de 40 años en el momento de la detección de la enfermedad y cuando no tuvieron antecedentes de cetonuria o de cetoacidosis diabética. En el momento del reclutamiento presentaban una concentración sérica de péptido C > 300 pmol/l y niveles de péptido C bajo la estimulación de glucagón > 600 pmol/l. Al inicio de la investigación, los pacientes interrumpieron el tratamiento antidiabético e iniciaron un período de reposo farmacológico (lavado) de un mes, durante el cual sólo recibieron dieta.

Los pacientes con una concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) > 6.5% en el período de reposo farmacológico fueron asignados en forma aleatoria al tratamiento con 2 mg de repaglinida tres veces por día seguidos de 1 g de metformina dos veces por día o viceversa. Cada etapa de terapia se mantuvo durante 4 meses, con un período de reposo farmacológico de 30 días entre ambas.

El parámetro principal de análisis fue la concentración de la HbA_1c, en tanto que los criterios secundarios de evaluación incluyeron las variables glucémicas y los biomarcadores cardiovasculares. Setenta y seis (79%) pacientes completaron el estudio; 83 y 82 participantes completaron el período de tratamiento con metformina y repaglinida, respectivamente. Los biomarcadores cardiovasculares incluyeron la molécula de adhesión vascular soluble (sVCAM-1), la molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM-1), la selectina-E soluble (E-s), la IL-6, la adiponectina, el fibrinógeno, el antígeno activador del plasminógeno tipo tisular (t-PA-ag), la albúmina glucosilada, el vWf y la PCR. También se determinó la concentración del antígeno inhibidor del activador del plasminógeno 1, de FNT-alfa y de los péptidos glucosilados: productos finales de la glucosilación avanzada.

En presencia de accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca isquémica o enfermedad vascular periférica se estableció el diagnóstico de enfermedad macrovascular. La microalbuminuria y la macroalbuminuria se definieron con un índice de excreción urinaria de albúmina de 30 a 299 mg o de 300 mg o más, respectivamente, en dos de tres muestras consecutivas de orina de 24 horas.

Resultados

Los 96 pacientes (73 hombres y 23 mujeres) evaluados eran de raza blanca; su edad promedio fue de 61.4 años y la DBT llevaba una duración de 4 años (mediana). Durante la fase inicial de la investigación, el IMC promedio fue de 24.8 kg/m² y la concentración promedio de la HbA_1c, de 7.45%. El 31% de los pacientes presentaba retinopatía y el 28%, microalbuminuria o macroalbuminuria. El 22% tenía enfermedad macrovascular y el 73%, neuropatía. Al inicio de la investigación, el 54% recibía tratamiento antihipertensivo, el 45% estaba tratado con aspirina y el 30% realizaba terapia hipolipemiante.

Durante el tratamiento con metformina, los niveles de FNT-alfa, PA1-ag, t-PA-ag, vWf, sICAM-1 y E-s fueron significativamente más bajos que los registrados durante la terapia con repaglinida. Por el contrario, la albúmina glucosilada y la frecuencia cardíaca fueron más altas con metformina, en comparación con la repaglinida. Los cambios en la IL-6, el fibrinógeno, la sVCAM-1, la presión arterial en 24 horas y la albuminuria no fueron diferentes entre los grupos. La concentración de los productos finales de la glucosilación avanzada no se modificó sustancialmente durante ninguna fase de tratamiento.

Después del ajuste según la concentración de la HbA_1c, el peso corporal y la insulinemia en ayunas, los niveles del FNT-alfa, el t-PA-ag, la E-s y la albúmina glucosilada dejaron de presentar diferencias entre los grupos. Por el contrario, la concentración de sVCAM-1 fue sustancialmente más baja durante el tratamiento con metformina. Este efecto no se modificó después de excluir a los 5 pacientes con anticuerpos anti-GAD65. El ajuste por enfermedad macrovascular no modificó las diferencias entre los tratamientos.

Discusión

En este estudio se constataron niveles sustancialmente más bajos de varios marcadores no glucémicos asociados con mayor riesgo cardiovascular durante el tratamiento con metformina. Los efectos observados fueron independientes de la presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular. Previamente, los autores comunicaron los efectos de ambos tratamientos sobre el peso corporal, la insulinemia y la concentración de colesterol. En esta ocasión se amplió la información y se confirmó el efecto favorable de la metformina sobre parámetros predictores independientes de riesgo cardiovascular, relacionados con la inflamación y la disfunción del endotelio en comparación con la repaglinida. Los hallazgos avalan los resultados sugeridos por el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que demostró que los efectos beneficiosos de la metformina no se relacionan sólo con la acción hipoglucémica. Los resultados del presente estudio indicaron que el beneficio también aparece en individuos sin obesidad. La repaglinida se asoció con un efecto más favorable sobre la frecuencia cardíaca y la albúmina glucosilada, un fenómeno que sugiere que el tratamiento combinado podría ser de mayor eficacia en los pacientes con DBT2. No obstante, añaden los expertos, esta estrategia debe adoptarse con extremo cuidado en función de los hallazgos del UKPDS -mayor mortalidad en los sujetos que recibieron tratamiento combinado.

En conclusión, en los pacientes con DBT2 sin obesidad, la metformina es más eficaz que la repaglinida en términos de reducción de los marcadores de inflamación y de disfunción endotelial, a pesar de que los dos tratamientos se asocian con el mismo efecto hipoglucémico.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología