Aclaran el Papel de la Aldosterona en la Fisiopatología del Síndrome Metabólico

• AUTOR : Whaley-Connell A, Johnson M, Sowers J
• TITULO ORIGINAL : Aldosterone: Role in the Cardiometabolic Syndrome and Resistant Hypertension
• CITA : Progress in Cardiovascular Diseases 52(5):401-409, Mar 2010
• MICRO : Se describen las acciones desfavorables de la aldosterona sobre las células beta del páncreas, el endotelio, el corazón y el riñón, que se asociarían con la aparición de síndrome metabólico, caracterizado por obesidad, hipertensión y resistencia a la insulina.

 

Introducción

En los EE.UU., la prevalencia de la hipertensión arterial (HTA), la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad renal crónica (ERC) va en aumento. La obesidad y el síndrome metabólico (SM) son dos enfermedades cuya incidencia ha crecido a la par de aquéllas. De acuerdo con estadísticas actuales, la prevalencia de la HTA se incrementa a medida que aumenta el índice de masa corporal (IMC); así, la prevalencia en personas con un IMC de 25 kg/m² es de 15% y se eleva a 40% en los individuos cuyo IMC es de 30 kg/m² o mayor. En trabajos recientes se demostró que los pacientes hipertensos presentan con mayor frecuencia resistencia a la insulina, dislipidemia, microalbuminuria y obesidad, alteraciones que también pueden resultar del exceso de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esta condición, que promueve una inadecuada adaptación renal y cardiovascular, puede desencadenar el SM. No obstante, los mecanismos subyacentes no se han aclarado por completo. Estas observaciones se refuerzan con el hecho de que los pacientes con HTA refractaria a tres drogas suelen tener sobrepeso, hiperaldosteronismo y buena respuesta terapéutica a los fármacos bloqueantes de los receptores para mineralocorticoides (RM).

La adrenocorticotrofina (ACTH), la angiotensina II, el potasio y un factor soluble proveniente del tejido adiposo estimulan la síntesis de aldosterona en la capa glomerulosa de la corteza adrenal. En general, la aldosterona ejerce sus efectos genómicos en las nefronas para regular el balance de sodio y potasio. Además, puede promover la inadecuada remodelación tisular cardiovascular y del sistema nervioso central, lo que perpetúa el SM, la resistencia a la insulina y la HTA. Estos efectos son independientes de las acciones renales descritas y están mediados por la activación de un receptor acoplado a la tirosinquinasa que, a su vez, activa a la quinasa Rho y a la proteinquinasa C. Esto lleva al aumento del calcio intracelular y a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), como consecuencia de la activación de la NADPH oxidasa, el desacople de la fosforilación oxidativa y la activación de las serinquinasas sensibles a reacciones rédox. Dado que los RM se expresan en diferentes tejidos, el exceso de aldosterona puede ser responsable de los mecanismos adaptativos contraproducentes relacionados con el SM.

Contribución de la aldosterona a la patogenia del SM

El SRAA se activa ante la hipovolemia. En forma inapropiada, el SM, la insuficiencia cardíaca y la ERC también estimulan este sistema, a pesar de la retención hidrosalina, lo que lleva a un estado de hiperaldosteronismo secundario. El RM se une con una alta afinidad a la aldosterona y a los 11-beta hidroxiglucocorticoides. Estos últimos se hallan elevados en los pacientes con obesidad central y SM. La enzima 11 betahidroxiesteroide deshidrogenasa, que evita la unión de los 11-beta hidroxiglucocorticoides al RM, se encuentra en bajas concentraciones en el tejido cardiovascular, el músculo, el hígado y el tejido adiposo, lo que permite que tanto la aldosterona como los 11-beta hidroxiesteroides provoquen resistencia a la acción insulínica al unirse al RM. Este hecho es muy importante en el SM, en el que es más probable encontrar niveles elevados de glucocorticoides, superiores a los de aldosterona.

Se ha descrito la existencia de un factor secretado por el tejido adiposo que estimula la liberación de aldosterona. Además, esta hormona junto con los glucocorticoides pueden promover la adipogénesis y la infiltración grasa de los macrófagos, acción mediada por los RM. Aquí se establece un mecanismo de retroalimentación positiva que involucra los adipocitos, los esteroides adrenales, la adipogénesis y la inflamación del tejido adiposo. El bloqueo de los RM puede revertir los incrementos de adipoquinas, del factor de necrosis tumoral alfa, de la proteína atractora de monocitos-1 y de la interleuquina 6, inducidos por la obesidad, y mejorar la expresión de la adiponectina.

El aumento de la aldosterona asociado con el SM es independiente del SRAA. En forma similar a lo que sucede en el hiperaldosteronismo primario, la hiperglucemia y la incidencia de SM y resistencia a la insulina es mucho mayor que en la HTA esencial. La extirpación de los tumores secretores de aldosterona mejora la resistencia a la insulina, lo que convalida la relación existente entre la aldosterona y la hiperglucemia. Se demostró que la aldosterona disminuye en forma dependiente de la dosis un 25% la captación de glucosa estimulada por la insulina e incrementa el ARNm de adipoquinas proinflamatorias. En roedores transgénicos con el SRAA activado y resistencia a la insulina, la administración de un bloqueante de los RM mejora la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa. Esto se relaciona con la disminución de la actividad de la NADPH oxidasa y de la formación de ROS. La aldosterona, además, estimula la gluconeogénesis y disminuye la secreción de insulina en forma independiente de los niveles plasmáticos de potasio mediante un efecto directo sobre las células beta, que favorece su inflamación y el estrés oxidativo.

Papel de la aldosterona en la disfunción endotelial

Con frecuencia, en el SM se comprueba una alteración de la función endotelial. En sujetos obesos se describieron distintas anomalías endoteliales, por ejemplo, la disminución de la captación de glucosa inducida por la insulina y de la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) como consecuencia de una menor síntesis y del aumento de su catabolismo. Además, la resistencia a la insulina disminuye el flujo circulatorio y el aporte de sustratos a los tejidos. La aldosterona interfiere con el mecanismo insulínico de acción en el tejido vascular. Por acción del SRAA, aumenta la formación de ROS y se activan las serinquinasas sensibles a rédox, que promueven la fosforilación de los receptores tipo-1 de la insulina. Esta reacción disminuye la actividad de la proteinquinasa B y estimula una proteinquinasa atípica que promueve la fosforilación e inactivación de la NO sintasa. Estos mecanismos explicarían por qué la obesidad aumenta la predisposición a la HTA.

Aldosterona e hipertensión

La aldosterona participa en los mecanismos inapropiados de adaptación que conducen a la HTA refractaria, la ECV y la ERC. Los niveles elevados de aldosterona en animales y seres humanos hipertensos se correlacionan con el aumento de la masa ventricular. El hiperaldosteronismo primario se halla en el 0.5% a 4.8% de los pacientes hipertensos y en un 4.5% a 22% de las personas con HTA resistente al tratamiento. La aldosterona promueve la disminución del NO local y la inducción de fibrosis perivascular; el aumento del intercambio Na/H promueve la hiperplasia de las células musculares lisas vasculares. Estas acciones potencian las acciones clásicas de la hormona en el riñón y se manifiestan como una HTA refractaria al tratamiento farmacológico, a menos que se emplee un bloqueante de los RM como la espironolactona.

En el sistema nervioso central también se produce aldosterona, la que incrementa la actividad local del SRAA y contribuye al incremento del tono simpático propio de la HTA. El bloqueo de los RM disminuye la producción local de ROS en el núcleo paraventricular del hipotálamo; esto reduce la descarga simpática. Además, la aldosterona actúa en la amígdala para estimular el apetito selectivo por la sal, lo que puede llevar a la HTA.

Efectos de la aldosterona en el corazón y el riñón

Está demostrado que la aldosterona puede mediar la remodelación inadecuada del tejido cardíaco. Los niveles elevados de aldosterona se vincularon con la hipertrofia ventricular izquierda, la fibrosis miocárdica y la disfunción diastólica. La activación de los RM cardíacos dispara un mecanismo de retroalimentación positiva que activa el SRAA local mediante el aumento de la expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y de los receptores tipo-1 de la angiotensina, lo que conlleva un aumento del estrés oxidativo mediado por la angiotensina II. El bloqueo de los RM impide la aparición de hipertrofia ventricular, la formación de colágeno y de arritmias en pacientes hipertensos.

En el riñón, el exceso de aldosterona provoca hiperfiltración y promueve la enfermedad glomerular y tubulointersticial. En ratas hipertensas, la aldosterona promueve hipertrofia del mesangio glomerular, el daño a los podocitos, la esclerosis glomerular y la proteinuria. Estos procesos estarían mediados por déficits en la señalización insulínica dependientes de mecanismos rédox. El bloqueo de los RM impide estas acciones. El agregado de bloqueantes de RM en pacientes con enfermedades renales tratados con inhibidores de la ECA (IECA) y bloqueantes de los receptores de angiotensina potencia la disminución de la proteinuria y la albuminuria.

Perspectivas clínicas actuales y futuras

La bibliografía disponible avala el papel del antagonismo de los RM en la restitución de la sensibilidad a la insulina; no obstante, la mayor parte de la información surge de estudios realizados en animales de experimentación.

La inhibición del SRAA mediante los IECA o los bloqueantes de los receptores tipo-1 de la angiotensina (BRAT-1) se emplea para retrasar la progresión de la ECV y la ERC; sin embargo, ninguna de estas drogas asegura el control óptimo de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. En la opinión de los autores, es difícil alcanzar la supresión óptima del SRAA con los agentes antihipertensivos actuales, debido a que los IECA y los BRAT-1 activan los mecanismos de retroalimentación compensatorios que aumentan los niveles de renina, de angiotensina II y el mecanismo de escape de la aldosterona. Se calcula que esto se produce en el 10% a 53% de los pacientes que reciben un tratamiento prolongado con estas drogas, y que puede asociarse con consecuencias adversas renales y cardiovasculares. Dentro de la bibliografía consultada por los autores, 14 investigaciones clínicas confirmaron los efectos beneficiosos del bloqueo de los RM en el contexto de un tratamiento que asocia los IECA con los BRAT-1. Esta asociación de tres drogas podría mejorar los resultados sobre los órganos blanco y ofrece efectos adicionales sobre la disminución de la presión arterial en la hipertensión resistente.

Conclusiones

La información acerca de la relación entre el aumento de la aldosterona y el deterioro de las acciones metabólicas de la insulina y la disfunción endotelial es cada vez mayor. Este proceso contribuye a la aparición de HTA y de alteraciones cardiovasculares y renales asociadas. La obesidad es el núcleo del SM. En esta condición se halla incrementada la secreción de aldosterona, la que a su vez se asocia con resistencia a la insulina y aumento del riesgo de presentar diabetes no dependiente de insulina. Los efectos adversos de la aldosterona son en parte mediados por acciones rápidas de la hormona sobre las membranas. Los autores sostienen que la bibliografía indica que los bloqueantes de los RM tienen una importante utilidad clínica en el tratamiento de la HTA refractaria y en la prevención de la ECV y la ERC en pacientes con diabetes y SM.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología