Estudian la Relación entre los Niveles de la 25-Hidroxivitamina D y la Mortalidad Global, por Enfermedades Cardiovasculares y por Neoplasias

• AUTOR : Hutchinson M, Grimnes G, Jorde R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Low Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels Are Associated with Increased All-Cause Mrotality Risk in a General Population: The Tromsø Study
• CITA : European Journal of Endocrinology 162(5):935-942, May 2010
• MICRO : En el estudio de población realizado en Noruega, los niveles de la vitamina D en el cuartil más bajo se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad en general, pero no incrementaron las tasas de mortalidad por causas cardíacas o por cáncer. El incremento de la mortalidad, sin embargo, sólo fue significativo entre los individuos no fumadores.

 

Introducción

La deficiencia de la vitamina D, un trastorno muy común en todo el mundo, podría asociarse con diversas enfermedades. Los trabajos sugirieron que los niveles de la 25-hidroxivitamina D (25-OHD) influyen en el riesgo de desarrollar neoplasias, enfermedades autoinmunitarias, infecciones y enfermedades cardiovasculares; además, el estado de la vitamina D es fundamental en términos de la salud ósea.

Aunque aún no existe consenso en relación con los niveles óptimos de la 25-OHD, se considera que la concentración ideal está entre los 90 y los 100 nmol/l. Los niveles inferiores a los 50 nmol/l se asocian con un aumento de la concentración de la hormona paratiroidea (PTH) y con un menor rendimiento físico en las personas de edad avanzada. Asimismo, los niveles muy elevados de la 25-OHD también parecen ser perjudiciales.

Por ejemplo, en el NHANES III, el riesgo de mortalidad fue inferior en los individuos con niveles de 75 a 125 nmol/l, mientras que aumentó en las mujeres con una concentración superior a los 125 nmol/l.

Diversos estudios de toda índole han sugerido una asociación entre los niveles de la 25-OHD y la mortalidad; sin embargo, los datos todavía no son categóricos. Un metanálisis de estudios controlados concluyó que la ingesta de cantidades normales de suplementos de vitamina D se asocia con una disminución de la mortalidad. Los trabajos incluidos evaluaron esquemas de 300 a 833 UI/día; en ningún caso se encontraron efectos tóxicos.

En la presente investigación, los autores analizan la asociación entre los niveles de la vitamina D y el riesgo de muerte en la población general, a partir de los datos proporcionados por el cuarto estudio Tromsø (1994-1995), en el cual se valoraron los niveles séricos de la 25-OHD en combinación con los datos de mortalidad proporcionados por los registros nacionales.

Materiales y métodos

El estudio Tromsø es una investigación longitudinal de población iniciada en 1974, cuya principal finalidad fue conocer la frecuencia de enfermedades relacionadas con el estilo de vida. El cuarto estudio se llevó a cabo en dos fases entre 1994 y 1995. Fueron invitados a participar todos los individuos de 25 años o más (n = 27 158). Los hombres de 55 a 74 años, las mujeres de 50 a 74 años y una muestra aleatoria (5% al 10%) del resto de los sujetos de 25 a 84 años participaron en la segunda fase. Los niveles de la 25-OHD se determinaron en 7 161 personas; los resultados se presentan en forma separada para los individuos no fumadores (n = 4 751) y los fumadores (n = 2 410), ya que el inmunoensayo utilizado para determinar la concentración de la vitamina sobrestima los valores en estos últimos.

Se obtuvo información clínica y general mediante cuestionarios, examen físico y estudios de laboratorio; se registraron los fallecimientos y las causas de la muerte hasta el 31 de diciembre de 2007 a partir del National Directory of Residents y del Death Cause Registry. La mortalidad por causa cardiovascular se confirmó con las historias clínicas. Los fallecimientos por cáncer se verificaron en el National Cancer Registry.

Se obtuvo información sobre el hábito de fumar, sobre la actividad física (índice de actividad física, IAF) y sobre la diabetes. Se consideraron el índice de masa corporal (IMC) y la presión arterial. Los estudios de laboratorio incluyeron la concentración de la PTH, la creatinina, el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y la 25-OHD.

En el análisis estadístico, la población se dividió en cuartiles según los niveles de la 25-OHD en cada mes en el cual se obtuvo la muestra de sangre. El modelo de variables múltiples permitió conocer las diferencias en la mortalidad global, en la mortalidad por enfermedad cardiovascular y por cáncer según los niveles de la 25-OHD; se aplicaron curvas de Kaplan y Meier y pruebas del orden logarítmico. En los modelos finales, se incluyeron las variables directa o indirectamente relacionadas con el metabolismo de la vitamina D y con los factores de riesgo cardiovascular. Se consideraron la edad, el sexo, el IMC, el IAF, la hipertensión, la diabetes, el cáncer, el antecedente de enfermedad cardiovascular y los niveles de creatinina. No se incluyó la PTH porque esta determinación sólo estuvo disponible en la mitad de la población.

Resultados

La concentración promedio de la 25-OHD en la población total de individuos no fumadores fue de 52.3 nmol/l; en los hombres y en las mujeres fue de 53.5 y de 51.5 nmol/l, respectivamente (p < 0.001). En los fumadores, los valores correspondientes fueron de 72.0 nmol/l, 70.5 nmol/l y 73.0 nmol/l (p = 0.002), en igual orden.

Los niveles más altos de 25-OHD en los no fumadores se detectaron en septiembre (61 nmol/l en promedio), mientras que la concentración más baja se comprobó en marzo (44.7 nmol/l en promedio). El mismo patrón se registró en los fumadores; los niveles más altos se observaron en agosto (79.7 nmol/l en promedio), y los más bajos, en marzo (65.5 nmol/l).

La media de edad en la totalidad de la población fue de 58.9 años. Los no fumadores fueron seguidos 11.8 años en promedio, mientras que la observación de los fumadores fue de 11.4 años. Durante el período de seguimiento, fallecieron 798 sujetos no fumadores (16.8%) y 561 fumadores (23.3%). El 40.7% y el 33.5%, respectivamente, falleció por enfermedad cardiovascular; el 34.2% y el 40.1%, en igual orden, murió por neoplasias.

Entre los no fumadores, el riesgo de mortalidad en general aumentó significativamente en el cuartil más bajo de los niveles de 25-OHD. En el modelo final de variables múltiples, los sujetos con una concentración de 25-OHD en el cuartil más bajo presentaron un hazard ratio (HR) para la mortalidad total de 1.32 (p < 0.001). Al analizar separadamente los resultados de la mortalidad por causa cardiovascular y por cáncer, se comprobó que no fueron significativos; sin embargo, la mortalidad por enfermedad cardiovascular tendió a ser más alta en el cuartil más bajo, mientras que la mortalidad por cáncer tendió a ser mayor en los tres cuartiles inferiores, en comparación con los niveles del cuartil superior. Los resultados en los fumadores no fueron significativos; aun así, la mortalidad por cualquier etiología tendió a ser mayor en los sujetos con niveles de 25-OHD en el cuartil más bajo (HR de 1.06).

En un paso posterior, los autores analizaron la interacción entre los niveles de la 25-OHD y los restantes elementos incluidos en el modelo de regresión de Cox en los no fumadores. No se registraron interacciones significativas; sin embargo, el riesgo de muerte en el cuartil más bajo fue mayor en los hombres, los sujetos con un IMC de menos de 30 kg/m², los pacientes diabéticos, los participantes con antecedente de enfermedad cardiovascular o de neoplasias, los individuos de menos de 65 años y los sujetos con un IAF alto.

El análisis de sensibilidad en la población no fumadora que incluyó también los niveles del calcio no reveló cambios significativos en la mortalidad de cualquier etiología (HR de 1.31); lo mismo ocurrió en los modelos que excluyeron el antecedente de enfermedad cardiovascular (HR de 1.27) o de cáncer (HR de 1.31), el IAF (HR de 1.37) o el nivel de creatinina (HR de 1.26). Al considerar en el modelo final ajustado la concentración de la PTH (n = 2 190), los resultados para la mortalidad por cualquier causa fueron similares, pero no significativos. Los resultados no se modificaron al excluir los pacientes con niveles de creatinina de más de 120 µmol/l (HR de 1.32).

Discusión

En el presente estudio de población, la mortalidad global aumentó en los sujetos no fumadores en relación con las concentraciones más bajas de la vitamina D; aunque en los fumadores se registró la misma tendencia, las diferencias no fueron significativas.

La determinación de los niveles de 25-OHD es el mejor parámetro para conocer el estado de la vitamina; la dieta, recuerdan los expertos, sólo proporciona una parte del total de la vitamina; el resto depende de la producción de la vitamina en la piel, en asociación con la exposición a la radiación ultravioleta.

Se sabe que existe una importante variación estacional en la concentración de 25-OHD; por este motivo, en la investigación se aplicaron cuartiles mensuales. Se considera que las personas se mantienen en el mismo cuartil a lo largo del año, a pesar de que los niveles pueden ser sustancialmente más altos en el verano. Aun así, el tiempo al aire libre, la exposición al sol, la ingesta de alimentos ricos en vitamina D y de suplementos, y la pigmentación de la piel son factores asociados con variaciones considerables en el mismo sujeto. La menor exposición al sol en los pacientes muy enfermos y en las personas de edad avanzada puede afectar considerablemente la variación estacional de los niveles de 25-OHD.

Diversos estudios previos revelaron un aumento de la mortalidad en los pacientes con concentraciones bajas de 25-OHD; por ejemplo, el NHANES III reveló un incremento de la mortalidad global, pero no de la de causa cardiovascular, mientras que un trabajo realizado en Finlandia y otras investigaciones epidemiológicas mostraron una mayor mortalidad cardiovascular por infarto de miocardio y por accidente cerebrovascular.

Existe una asociación inversa entre los niveles de la 25-OHD y la hipertensión; además, la concentración baja de la vitamina se asocia con un aumento de la PTH; el exceso de la hormona puede elevar el riesgo cardiovascular mediante el aumento de la presión arterial, por la hipertrofia de las células miocárdicas y por la fibrosis intersticial del corazón. De hecho, añaden los autores, en el estudio Tromsø, los hombres con hipertrofia ventricular izquierda tuvieron niveles más altos de PTH.

La hipovitaminosis también podría asociarse con la hipertensión arterial mediante la activación del sistema renina-angiotensina; los trastornos inmunitarios podrían estar involucrados en la patogenia de la arteriosclerosis.

A diferencia de otras investigaciones, en el presente trabajo no se constató una relación inversa entre los niveles de 25-OHD y la mortalidad por cáncer. Los datos al respecto, por lo tanto, no son concluyentes.

Un análisis por subgrupos mostró una tendencia a una mayor mortalidad en los hombres, respecto de las mujeres, con niveles de 25-OHD en el cuartil más bajo. Lo mismo ocurrió en términos de la mortalidad por enfermedad cardiovascular y por cáncer. Por el contrario, en el NHANES III se observó una mayor mortalidad entre las mujeres, por mecanismos que todavía no se comprenden.

Debido a la naturaleza del estudio, no es posible establecer conclusiones sobre la causalidad. El inmunoensayo utilizado en esta ocasión para conocer los niveles de la 25-OHD sobrestima la concentración de la vitamina en los fumadores; por lo tanto, y aunque el análisis se efectuó separadamente para ambos grupos, los resultados se deben interpretar con cautela. La misma limitación es aplicable a los restantes factores de confusión considerados en el estudio.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio sugieren que los niveles de la 25-OHD en el cuartil más bajo se asocian con un riesgo más alto de mortalidad en general; la causalidad, sin embargo, no puede establecerse con certeza. Los estudios futuros de observación y aleatorizados serán de gran ayuda para responder los interrogantes aún pendientes.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología