Analizan Nuevas Estrategias de Tratamiento con Antimicrobianas en la Fibrosis Quística

• AUTOR : van Westreenen M, Tiddens H
• TITULO ORIGINAL : New Antimicrobial Strategies in Cystic Fibrosis
• CITA : Pediatric Drugs 12(6):343-352, 2010
• MICRO : En esta reseña se analizan las nuevas estrategias antimicrobianas en la fibrosis quística, especialmente los agentes en investigación, como las proteínas antimicrobianas y los inhibidores de las bombas de salida; los antibióticos antiguos en sus nuevas formulaciones parenterales; los nuevos agentes inhalatorios y la elaboración de análogos de las clases de antibióticos actuales.

 

Introducción

La expectativa de vida en la fibrosis quística (FQ) ha aumentado en las últimas décadas debido, en gran parte, a la terapia antibiótica intensiva de las infecciones bacterianas de la vía área. Los patógenos más frecuentes son Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae en los niños de corta edad y Pseudomonas aeruginosa en los de mayor edad y los adultos. Pseudomonas aeruginosa es el patógeno principal que lleva a la enfermedad pulmonar avanzada, y el fenotipo mucoide, con la producción de alginatos, es el que más influye en su patogenia y el que produce el mayor impacto sobre la arquitectura de las biopelículas bacterianas. El fenotipo mucoide está inducido por la anoxia y otros factores, como la mutación y la selección positiva como consecuencia del incremento de la resistencia antibiótica de las biopelículas, los bacteriófagos, el peróxido de hidrógeno y la fagocitosis mediada por neutrófilos; su regulación es compleja. La terapia antibiótica temprana e intensiva contra P. aeruginosa, administrada con el primer aislamiento, puede evitar o retrasar la mutación al fenotipo mucoide y evitar la producción de biopelículas y el establecimiento de la infección crónica, con mejoría significativa en la supervivencia. Las estrategias antibióticas deben tener en cuenta el desarrollo bacteriano natural y las características de las biopelículas. Además de P. aeruginosa, surgieron infecciones en los pacientes con FQ debidas a otras especies no fermentadoras, como el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans. Algunos estudios demostraron un gran número de anaerobios, sobre todo especies de Prevotella y Veilonella durante las exacerbaciones pulmonares asociadas con P. aeruginosa. El significado clínico de la presencia de anaerobios no es claro, pero pueden contribuir a la fisiopatología de la infección de las vías áreas. También, se identificaron micobacterias no tuberculosas (MNT), principalmente el complejo Mycobacterium avium y M. abscesses. La selección antibiótica debe basarse en el aislamiento periódico y la identificación de los patógenos emergentes. En esta reseña se analizan las nuevas estrategias antimicrobianas en la FQ, especialmente los nuevos agentes en investigación, como las proteínas antimicrobianas y los inhibidores de las bombas de eflujo; los antibióticos antiguos en sus nuevas formulaciones parenterales; los nuevos agentes inhalatorios y la elaboración de análogos de las clases de antibióticos actuales.

Nuevos tipos de antimicrobianos

La vía aérea tiene mecanismos de defensa, como los péptidos antimicrobianos presentes en el líquido rico en mucina que cubren el epitelio respiratorio, que permiten evitar la infección microbiana por las bacterias y virus inhalados. Los péptidos antimicrobianos son la lisozima, la lactoferrina, la defensina catiónica y la catelicidina. Algunos de ellos están presentes constitutivamente y otros son inducibles en respuesta al reconocimiento bacteriano por las vías mediadas por los receptores de tipo Toll. Estos péptidos pueden actuar como microbicidas en el líquido de superficie del epitelio respiratorio y tener actividad quimiotáctica de células inmunitarias. En la FQ, los niveles de péptidos antimicrobianos, en especial lactoferrina y lisozima, están aumentados. La variabilidad genética en la producción o actividad de estos péptidos puede predisponer a algunos pacientes con FQ a sufrir más infecciones respiratorias. En la FQ, la pérdida de los canales de transmembrana reguladores del cloro produce concentraciones anormalmente elevadas de sal que reducen la actividad bactericida de los péptidos antimicrobianos. Los congéneres de diversos péptidos antimicrobianos derivados de los leucocitos de los mamíferos son potenciales agentes terapéuticos en las enfermedades pulmonares crónicas y se evaluaron en ensayos clínicos, con algunas pruebas de su beneficio. Al respecto, la lactoferrina tiene importantes actividades antimicrobianas, ya que inhibe el crecimiento bacteriano al secuestrar hierro, esencial para la respiración microbiana, y puede disminuir la lesión tisular mediada por los oxidantes. La lactoferrina mostró actividad contra aislamientos clínicos de Escherichia coli, S. aureus y P. aeruginosa mucoide de la vía aérea de los pacientes con FQ. La lactoferrina puede unirse a los lipopolisacáridos y aumentar la actividad bacteriana de otros antibióticos. No obstante, los datos in vitro indican que las proteasas derivadas de los neutrófilos y las Pseudomonas contribuyen a la degradación de la lactoferrina y en los pulmones de pacientes con FQ se encontraron catepsinas, una familia de proteasas elastolíticas. Las catepsinas B, L y S son cisteína-proteasas y sus concentraciones están aumentadas cientos de veces en el lavado broncoalveolar de los pacientes con FQ en comparación con las personas sanas. La pérdida de la actividad microbicida de la lactoferrina y de su capacidad para inhibir la formación de biopelículas debido a la escisión por las catepsinas puede contribuir a la lesión pulmonar y la infección crónica. Es importante la elaboración de estrategias que impidan la degradación de la lactoferrina por las catepsinas.

Otras moléculas pulmonares residentes asociadas con la inmunidad innata, como la preelafina, demostraron acción antimicrobiana contra P. aeruginosa. La elafina es un inhibidor de las proteasas, específicamente de la elastasa, que se expresa en el pulmón y muestra propiedades antiinflamatorias y antibacterianas. La elafina es degradada por la enzima elastasa neutrofílica que se encuentra en concentraciones aumentadas en el esputo de los pacientes con FQ, sobre todo en aquellos con colonización por P. aeruginosa. Se evaluó un inhibidor de la elastasa humana en un modelo de daño pulmonar agudo en ratas en el cual evitó la lesión causada por la instilación de secreciones de pacientes con FQ. Es necesaria la realización de estudios clínicos en seres humanos para determinar si la inhibición de las proteasas puede frenar la progresión de la enfermedad pulmonar en la FQ.

Otra estrategia para las bacterias resistentes a múltiples fármacos es la inhibición de las bombas de eflujo intracelulares. Los inhibidores de las bombas de salida están en evaluación en ensayos clínicos en pacientes con FQ. Al respecto, ingresó en un estudio clínico de fase I un inhibidor de amplio espectro de la bomba Mex de P. aeruginosa para uso en aerosol.

Formulaciones parenterales antiguas

Las polimixinas tienen actividad antibacteriana contra bacterias gramnegativas, en especial P. aeruginosa; mientras que otras bacterias, como B. cepacia y Chromobacterium violaceum, tienen resistencia intrínseca. Las investigaciones recientes se centraron en la colistina (polimixina E). La colistina existe en 2 formas: el sulfato de colistina para uso tópico y el metanesulfonato sódico de colistina para uso parenteral; ambas pueden administrarse por vía inhalatoria. La resistencia a otros antibióticos antipseudomónicos para el tratamiento de las exacerbaciones llevó a probar la vía intravenosa para la administración de colistina. Si bien la resistencia a las polimixinas se considera rara, el riesgo de diseminación de cepas resistentes a la colistina destaca la importancia de la dosificación adecuada y del logro de niveles terapéuticos. La administración de sulfato de colistina en dosis de 5-7 mg/kg/día es equivalente a 12-16 mg/kg/día de metanesulfonato de colistina y produce niveles séricos de 11-25 mg/ml de colistina bioactiva.

La polimixina B se comercializa como un compuesto sulfato que consiste en las polimixinas B1 y B2. La dosis parenteral recomendada para los pacientes con función renal normal es de 15 000-

25.000 unidades/kg (2 mg/kg) por día divididas en 2 dosis. En un informe reciente de eficacia in vitro e in vivo, la polimixina B fue más eficaz que la colistina, sobre todo en las infecciones provocadas por P. aeruginosa multirresistente, si bien en un estudio clínico reciente, la eficacia y la toxicidad de ambas fueron similares. Hay argumentos a favor del uso de la terapia combinada, ya que permitiría reducir o eliminar el recrecimiento de las bacterias gramnegativas y evitar así la resistencia; también aumentaría la actividad bactericida. En un estudio retrospectivo con terapia combinada con colistina y otros antibióticos intravenosos, se observó un incremento significativo del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) en los pacientes con FQ.

La fosfomicina está disponible en una formulación intravenosa como fosfomicina disódica y la dosis recomendada para los adultos es de 4-5 g y para los niños, de 100-200 mg/kg/día 3 veces por día en infusión durante 4 horas. En estudios prospectivos, la administración de fosfomicina intravenosa en combinación con otros antimicrobianos contra las exacerbaciones pulmonares en pacientes colonizados por P. aeruginosa multirresistente produjo una mejoría clínica y del VEF1, con escasos efectos adversos.

Se informó que el 78%, el 80% y el 58% de los aislamientos del complejo de B. cepacia, S. maltophilia y P. aeruginosa, respectivamente, fueron sensibles a la minociclina en pruebas de laboratorio in vitro. El meropenem fue el agente más activo contra el complejo de B. cepacia. Sin embargo, hay sólo 4 estudios sobre el tratamiento exitoso de las infecciones potencialmente mortales del complejo B. cepacia, todos con terapia combinada intravenosa y en nebulización con combinaciones que no incluyeron la minociclina. La actividad in vitro de la minociclina contra el complejo de B. cepacia y S. maltophilia y, en menor medida, contra P. aeruginosa, indica que su administración por vía oral puede tener un papel adyuvante solo o en combinación con otros antimicrobianos en las infecciones por patógenos multirresistentes en la FQ.

El cotrimaxazol es el agente más eficaz contra S. maltophilia, con una sensibilidad superior al 90% in vitro. Los datos clínicos indican que es el tratamiento de elección para estas infecciones.

Nuevas formulaciones inhalatorias

Los antibióticos por vía inhalatoria se elaboraron con el objetivo de reducir la toxicidad y mejorar la eficacia por la liberación de concentraciones elevadas del agente en el sitio de la infección, además de su fácil administración y menores costos.

La tobramicina y la colistina son los antibióticos inhalatorios más utilizados y la primera es la más estudiada. La inhalación de una solución de tobramicina está aceptada como tratamiento estándar de la infección de la vía aérea en la FQ. No obstante, la liberación de los fármacos por vía inhalatoria es heterogénea y la cantidad que llega al pulmón por la mayoría de los dispositivos utilizados para la inhalación suele ser baja. En los últimos años se diseñaron nebulizadores que pueden mejorar la eficacia de los fármacos aerosolizados.

Se elaboraron nuevas formulaciones de antibióticos por vía inhalatoria, como el aztreonam, la levofloxacina y la coformulación de fosfomicina y tobramicina, que se encuentran en las fases clínicas II y III de investigación.

Una nueva clase de antibióticos inhalatorios es la de las formulaciones liposomales, que permiten administrar el fármaco de forma localizada y sostenida. La tobramicina en vehículo liposomal se encuentra en la fase preclínica de investigación. En un modelo de infección crónica por Pseudomonas, se demostró una eficacia significativamente superior de la amikacina en una formulación liposomal encapsulada con respecto al fármaco libre.

Están en elaboración inhaladores antibióticos de polvo seco como alternativa más eficaz y más higiénica a las soluciones para nebulizar. Se encontró que los antibióticos en inhaladores de polvo seco presentaron una actividad antimicrobiana similar a los antibióticos originales contra S. aureus, P. aeruginosa y S. pyogenes.

Nuevos análogos de los antibióticos actuales

Los nuevos compuestos contra S. aureus resistente a la meticilina (SARM) comprenden glucopéptidos (dalbavancina, telavancina y oritavancina) y el inhibidor de la dihidrofolato- reductasa, iclaprim, un análogo de la trimetoprima. Un ensayo clínico demostró que el iclaprim fue comparable con el linezolid en el tratamiento de las infecciones cutáneas complicadas como aquellas causadas por SAMR. Están en curso estudios clínicos de fase II sobre su eficacia en las infecciones respiratorias.

Las variantes de colonias pequeñas de S. aureus mostraron menor sensibilidad antibiótica y persistencia intracelular. Están en investigación combinaciones antibióticas para estas cepas, como la rifampicina y la oritavancina.

El ceftobiprol es una cefalosporina de quinta generación que se encuentra en fase III de investigación. Demostró actividad in vitro contra los cocos grampositivos, incluso SARM, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecalis, así como bacilos gramnegativos como E. coli productora de AmpC y P. aeruginosa, excepto las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido. La actividad contra anaerobios fue limitada.

Los carbapenémicos en investigación en estudios clínicos comprenden tomopenem, faropenem medoxomil y sulopenem. El doripenem es un carbapenémico de amplio espectro aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos y es particularmente activo contra P. aeruginosa. In vitro, fue tan activo como la levofloxacina y entre 2 y 32 veces más activo contra otros agentes comparativos frente a B. cepacia.

La sitafloxacina tiene actividad similar a la ciprofloxacina contra las cepas de tipo silvestre de P. aeruginosa, pero inferior contra los mutantes gyrA y parC. Por ello, los estudios clínicos en curso están orientados a las infecciones por grampositivos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología