Analizan las Alteraciones Metabólicas Propias de la Hipertrofia Miocárdica

• AUTOR : Kolwicz S, Tian R
• TITULO ORIGINAL : Glucose Metabolism and Cardiac Hypertrophy
• CITA : Cardiovascular Research 90(2):194-201, May 2011
• MICRO : Se describieron distintas alteraciones del metabolismo de los glúcidos y los lípidos en el corazón insuficiente. En esta revisión se analiza la información proveniente de trabajos realizados en animales y en seres humanos, como también los resultados de las estrategias farmacológicas ensayadas.

Introducción

La glucosa es un sustrato que emplean casi todos los seres vivos para la generación de energía a través de una vía común, además de otras vías metabólicas vinculadas al crecimiento y la función celular. Esta molécula ingresa en el miocito cardíaco a través de los transportadores GLUT 1 y 4 de los cuales el primero es independiente y el segundo es sensible a la acción insulínica. En cuanto ingresa en la célula, la glucosa es fosforilada por la enzima hexocinasa a glucosa-6-fosfato (G6F), que puede ingresar en la vía de la glucólisis, la de las pentosas y la de la aldosa reductasa. Si bien las vías preferenciales son las de la glucólisis y la de la oxidación del piruvato, las vías accesorias participan en funciones reguladoras. La oxidación de los ácidos grasos es la fuente principal de adenosina-trifosfato (ATP) de los miocitos cardíacos; no obstante, dada su flexibilidad metabólica, estos también pueden emplear glucosa, lactato, cuerpos cetónicos y aminoácidos. La elección del sustrato depende de la disponibilidad y la regulación de las vías metabólicas. En el feto, las vías preferenciales son las que utilizan hidratos de carbono, lo que también ocurre en los modelos experimentales de hipertrofia miocárdica, en los que se halló que remedan el perfil metabólico fetal. Este hecho coincide con la reaparición de la expresión de genes fetales como parte de un proceso patológico de remodelación fetal. El objetivo de este trabajo consistió en efectuar una revisión acerca de los cambios del metabolismo energético miocárdico.

Metabolismo glucídico en la hipertrofia miocárdica

El corazón hipertrófico (CH) tiene un incremento del metabolismo glucídico debido a la aceleración de la glucólisis. Si bien capta mayor cantidad de glucosa, no está incrementada la expresión de las enzimas de esta vía, por lo que tal alteración parece deberse a una modificación de la regulación del proceso glucolítico. En el corazón fetal hay un aumento de la disponibilidad del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH), que acompaña al incremento de la actividad del transportador de malato-aspartato y a la expresión del transportador malato-oxoglutarato, el cual es clave en este proceso. Sin embargo, no pudo demostrarse el incremento del transportador en el CH. Se propuso que la capacidad propia de la lanzadera basta para la metabolización del NADH o que podrían existir mecanismos alternativos no identificados. Tampoco se hallaron otras modificaciones del metabolismo glucídico en el CH. Si bien, en modelos experimentales, se encontró un aumento de la actividad de la enzima láctico deshidrogenasa, la cual incrementa la síntesis de lactato, no pudo demostrarse que aumente la oxidación del lactato en el CH.

El piruvato puede participar en las vías accesorias que proveen de hidratos de carbono al ciclo de los ácidos tricarboxílicos, proceso denominado anaplerosis. Este metabolito puede ser carboxilado a malato u oxalacetato. En el CH de las ratas se halló un incremento del flujo anaplerótico a expensas del incremento del contenido de malato, lo que estaría avalado por el aumento de la expresión de la enzima málica que carboxila al piruvato. Sin embargo, esta vía disminuye la eficacia de la producción de ATP.

Mecanismos potenciales del incremento de la dependencia de la glucosa

Está demostrado que durante la hipertrofia patológica del miocardio existe un cambio en la regulación de los genes que codifican las enzimas del metabolismo oxidativo mitocondrial. Se encontró una disminución de los receptores alfa inductores de la proliferación de peroxisomas (PPARA) y del coactivador 1 de los receptores gamma de la misma familia (CPPARG1), los que están vinculados al control de los genes de la oxidación y la transferencia de los ácidos grasos, y a la proliferación mitocondrial. Además, está disminuida la enzima encargada de la transferencia de los ácidos grasos hacia la mitocondria. Por lo tanto, la reducción de la provisión citoplasmática y mitocondrial de los ácidos grasos sería responsable de la alteración del metabolismo de estos sustratos en el CH. En los ratones carentes de PPARA se desarrolla un perfil metabólico similar al del CH, mientras que la deleción del CPPARG1 disminuye la expresión de las enzimas vinculadas a la fosforilación oxidativa y, por ende, se altera la síntesis de ATP y se incrementa la expresión de genes fetales.

El aumento del metabolismo glucolítico incrementa la captación de glucosa independiente de la insulina, lo que estaría mediado por la activación de la proteína-quinasa activada por el 5´adenosin-monofosfato, que a su vez se activa ante el trastorno energético del miocardio. Este mediador aumenta la translocación de transportadores para glucosa y estimula la glucólisis a través de la fosforilación y activación de la enzima fosfofructoquinasa. Estos hallazgos son compatibles con la observación de que en el CH, tanto el aumento de la glucólisis como el de la captación de glucosa son independientes de la insulina.

Los autores advierten sobre las dificultades de transpolar los resultados provenientes de los modelos experimentales, ya que no se pudieron demostrar las alteraciones de la expresión del PPARA y del CPPARG1. El único método disponible para evaluar el metabolismo cardíaco en las personas in vivo es la tomografía por emisión de positrones. Este método no se emplea de rutina y, además, sus resultados están influidos por la perfusión miocárdica, las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina.

Otras vías metabólicas

La principal función de la vía de las pentosas es la provisión de NADPH para mantener reducido el glutatión y tiene 2 ramas. La rama oxidativa metaboliza la G6F mediante la G6F deshidrogenasa. La rama no oxidativa, de menor importancia en el metabolismo cardíaco, conduce a la síntesis de ribosa y xilulosa-fosfato, que son sustratos de la síntesis de nucleótidos. En modelos con animales de sobrecarga de presión se comprobó un aumento de la actividad de la G6F deshidrogenasa. Los ratones carentes de esta enzima presentaron un mayor daño miocárdico por los fenómenos de isquemia y reperfusión; sin embargo, también se halló que el incremento del NADPH participa en la patogenia de la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca.

Si bien el contenido de glucógeno del corazón normal y el del sometido a presión son similares, los CH metabolizan en forma preferencial la glucosa a partir del glucógeno que de la captación exógena. Sin embargo, los autores consideran que esta diferencia no resulta relevante.

En la vía de la hexosamina, la G6F se metaboliza a uridina-difosfato N-acetilglucosamina, un sustrato para la glucosilación de las proteínas a través de las transferasas. En un modelo experimental de insuficiencia cardíaca se encontraron estas enzimas elevadas. El aumento de esta vía metabólica puede promover la glucosilación con N-acetilglucosamina, lo que se asocia con alteraciones funcionales del miocardio y disminución de la calcio-ATPasa del retículo sarcoplásmico en miocitos provenientes de animales diabéticos. Este proceso también se ha vinculado a un incremento de la apoptosis. Está demostrado que el metabolismo glucídico regula la acetilación de las proteínas en distintos tejidos. La acetilación de la miosina incrementa su afinidad por la actina, lo que determinaría una mayor velocidad de deslizamiento entre las proteínas. A través de la vía de la aldosa reductasa, la G6P se metaboliza hacia sorbitol. Se encontró, en pacientes diabéticos, que la inhibición de esta enzima incrementa la función cardíaca y también, en un modelo experimental, que puede inhibir la aparición de corrientes anormales de calcio que surgen en el contexto de la hiperglucemia.

Consecuencias funcionales en la hipertrofia cardíaca

Debido a su asociación con los perfiles metabólicos fetales, el incremento del metabolismo glucídico del CH se consideró una adaptación inadecuada. No obstante, en modelos experimentales se demostró que la dependencia de la glucosa no es dañina sino que lo es la disminución de su metabolización. Los animales que sobreexpresan los transportadores GLUT 1 no padecen alteraciones funcionales cardíacas a pesar de tener un perfil metabólico de tipo fetal e, incluso cuando fueron sometidos a una sobrecarga de presión, estaban protegidos del daño. La deleción de los transportadores GLUT 4 ocasiona alteraciones cardíacas y una mala respuesta al estímulo hipertrófico. La administración del péptido similar al glucagón disminuye los niveles de ácidos grasos circulantes e incrementa la utilización cardíaca de glucosa, lo que resultó beneficioso a corto plazo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Esto podría atribuirse a la mejora de la producción de ATP.

La inhibición de la transferencia de ácidos grasos a través de la vía de la carnitina disminuye la oxidación de este sustrato e incrementa la metabolización de la glucosa, hecho que se asoció con resultados favorables en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en los animales. Con estos agentes (oxfenicina, etomoxir, trimetazidina) se observó una atenuación de la dilatación del ventrículo izquierdo, la normalización de las isoenzimas de la miosina, el incremento de la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico, y la mejoría del consumo de oxígeno y de la función ventricular en los ancianos.

La administración de un inhibidor de la lipólisis disminuyó el rendimiento del miocardio en los pacientes con miocardiopatía dilatada. A pesar de que la oxidación de los ácidos grasos es la fuente principal de energía del corazón, la estimulación de esta vía a través del PPARA no dio los resultados esperados. Tanto la sobreexpresión como la reactivación de los PPARA han ocasionado alteraciones de la función miocárdica. La activación crónica de estos receptores tuvo resultados moderados en un modelo experimental de insuficiencia cardíaca asociada con la isquemia. Los autores destacan la existencia de la «paradoja de la obesidad», en la cual quienes tienen un índice de masa corporal elevado presentan una menor mortalidad por insuficiencia cardíaca. Estos conceptos desafían la idea que considera que los ácidos grasos son perjudiciales para el corazón insuficiente.

Conclusiones

Los autores concluyen que está demostrado, en modelos experimentales, que el corazón hipertrófico tiene un perfil metabólico que remeda el del corazón fetal, como también que no existe un sustrato peor o mejor para este órgano. Sin embargo, consideran que las vías metabólicas no productoras de energía también cumplen un papel importante en la patogenia de las alteraciones cardíacas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología