Eficacia de la Quetiapina en Combinación con Litio o Divalproex para el Mantenimiento de los Pacientes con Trastorno Bipolar I

• AUTOR : Vieta E, Eggens I, Brecher M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Quetiapine in Combination With Lithium or Divalproex for Maintenance of Patients With Bipolar I Disorder (International Trial 126)
• CITA : Journal of Affective Disorders 109(3):251-263, Ago 2008
• MICRO : Los autores lograron una reducción del riesgo de trastornos del estado de ánimo del 72% con respecto al tratamiento sin quetiapina.

Introducción

Existen dificultades para lograr que los pacientes con trastorno bipolar se mantengan en remisión a largo plazo. Los fármacos utilizados, además de no ser completamente eficaces en este aspecto, tienen graves problemas de seguridad y tolerancia.

Un grupo de fármacos que se utiliza cada vez con mayor frecuencia para tratar esta enfermedad son los antipsicóticos atípicos. Entre ellos, la quetiapina puede utilizarse como monoterapia para el tratamiento agudo de la fase depresiva del trastorno bipolar, o en combinación con litio o divalproex (QTP+Li/DVP) para el tratamiento agudo de la fase maníaca de esta trastorno. Asimismo, se cree que la quetiapina podría ser útil para estabilizar el estado de ánimo a largo plazo.

Los autores estudiaron la eficacia y seguridad de las combinaciones QTP+Li/DVP en comparación con placebo junto con litio o divalproex (PBO+Li/DVP) como terapia de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar I. Se intentó evaluar el lapso hasta la recurrencia de cualquier trastorno del estado de ánimo (TEA), ya sea manía, depresión, o mixto, y diferencialmente para la manía y la depresión.

Materiales y métodos

Se diseñó un ensayo clínico controlado internacional, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, del cual participaron 177 centros de más de 140 países. Se comparó el tratamiento con litio o divalproex combinado con quetiapina o placebo durante un período máximo de 104 semanas en pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar I, de acuerdo con los criterios del DSM-IV. Se incluyeron enfermos mayores de 18 años que hubieran padecido en los 2 años previos al estudio al menos un episodio de manía, depresión o mixto tratado con QTP+Li/DVP. Se excluyeron aquellos sujetos con diagnóstico de trastorno de ansiedad, intolerancia a los fármacos utilizados, embarazadas y en período de lactancia, abuso o dependencia de fármacos o alcohol, enfermedades no psiquiátricas inestables o de difícil tratamiento y quienes consumían otros medicamentos que pudieran alterar las concentraciones de quetiapina.

El ensayo se compuso de dos fases. En la primera fase, todos los participantes hicieron un tratamiento abierto de entre 12 y 36 semanas, a fin de lograr la estabilidad clínica sostenida durante al menos 12 semanas. A partir de ese momento, comenzaba la segunda fase, aleatorizada, en la cual un grupo recibió QTP+Li/DVP y el otro grupo recibió PBO+Li/DVP durante 104 semanas como máximo.

En la fase I, los pacientes comenzaron a recibir quetiapina. El primer día recibieron 100 mg; luego la dosis fue aumentando de a 100 mg diariamente hasta llegar a una dosis de 400 a 800 mg diarios. Además, los pacientes comenzaron a recibir litio o divalproex por vía oral. Las concentraciones séricas alcanzadas fueron de entre 0.5 mEq/l y 1.2 mEq/l para el litio, y entre 50 µg/ml y 125 µg/ml para el divalproex.

Para pasar a la fase II, los participantes debían estar estables, en tratamiento con quetiapina más litio o divalproex a dosis fijas y tener un puntaje < 12 en las escalas YMRS (Young Mania Rating Scale) y MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale). Se excluyeron los pacientes que requirieron una internación por TEA, los que recibieron terapia electroconvulsiva, aquellos con intentos de suicidio y los que padecían dependencia o abuso de fármacos o alcohol.

Se permitió que los participantes continuasen consumiendo sus fármacos habituales para tratar enfermedades no psiquiátricas y, además, se permitieron los siguientes fármacos psiquiátricos: dosis bajas de hipnóticos para tratar el insomnio, lorazepam para el tratamiento de la ansiedad y anticolinérgicos para los síntomas extrapiramidales.

El objetivo principal fue determinar el lapso hasta la recurrencia de cualquier tipo de TEA. En segundo lugar, se evaluó dicho lapso discriminando los episodios de manía y los de depresión. También, se estudiaron las reacciones adversas (RA) y la incidencia de abandono del tratamiento como consecuencia de las RA. Paralelamente, se supervisaron los valores de glucemia, hemoglobina glicosilada y lípidos, y se controló el peso corporal de todos los participantes. Los resultados se obtuvieron mediante el análisis estadístico de los datos.

Resultados

En total, se reclutaron 1 461 pacientes para comenzar con la primera etapa del ensayo, de los cuales 703 participaron de la fase II. Estos fueron aleatoriamente divididos en dos grupos, de iguales características demográficas y clínicas basales. Un grupo recibió tratamiento con QTP+Li/DVP, y el otro recibió PBO+Li/DVP.

En el grupo QTP+Li/DVP, hubo una incidencia de TEA del 18.5%, mientras que dicha incidencia fue del 49.0% para el grupo PBO+Li/DVP. La combinación QTP+Li/DVP fue significativamente más eficaz que la combinación PBO+Li/DVP en aumentar el lapso hasta la recurrencia de algún TEA, con un hazard ratio (HR) de 0.28, es decir, con una reducción del riesgo (RR) del 72% (p < 0.001). Además, al descontar los episodios acontecidos en las primeras 4 semanas de la aleatorización, es decir, los que podrían haber sido causados por abstinencia de quetiapina en el grupo que recibió placebo, el HR fue similar (0.33, p < 0.001).

La combinación QTP+Li/DVP redujo notablemente la intensidad de los síntomas de manía y depresión antes de la aparición de un TEA (p < 0.001), redujo ligeramente la gravedad de dichos síntomas y de los síntomas psicóticos entre dos TEA (p < 0.001), y mejoró levemente la calidad de vida de los pacientes intercrisis (p < 0.05).

Al estudiar específicamente la incidencia de manía, se vio que el lapso de recurrencia fue mucho mayor con QTP+Li/DVP que con PBO+Li/DVP, con un HR de 0.30; lo mismo sucedió con la depresión, para la que el HR fue de 0.26 (p < 0.001 en ambos casos). Al excluir los episodios sucedidos en las primeras 4 semanas, se siguió observando la superioridad del tratamiento combinado con quetiapina (HR para la incidencia de manía y depresión: 0.37 y 0.29 respectivamente, p < 0.001).

Con respecto a las reacciones adversas, durante la fase I, hubo 198 participantes (13.8%) que abandonaron el tratamiento debido a estas. Las más frecuentes fueron sedación (4.5%) y somnolencia (2.4%). Tuvieron lugar RA graves en el 4% de los pacientes. En la segunda etapa del estudio, la incidencia de RA fue similar en ambos grupos: 184 pacientes del grupo QTP+Li/DVP (54.8%) y 203 individuos del grupo PBO+Li/DVP (55.3%), con tasas de abandono del 2.4% y 3.0%, respectivamente. Se registró un 1.5% de RA graves en el grupo QTP+Li/DVP y un 5.4% en el grupo PBO+Li/DVP.

Durante el período aleatorizado se produjeron 4 muertes: en el grupo QTP+Li/DVP hubo 1 caso de suicidio, no relacionado con el tratamiento; en el grupo PBO+Li/DVP, hubo 1 caso de suicidio atribuido al tratamiento, 1 caso de falla cardíaca no relacionada con el tratamiento y 1 muerte de causa desconocida.

En cuanto a los parámetros metabólicos, la combinación QTP+Li/DVP produjo un aumento de 5 mg/dl en los valores de glucemia y de 42.7 mg/dl en los triglicéridos séricos, así como un mayor aumento de peso que la combinación PBO+Li/DVP (en promedio 3.4 kg frente a 1 kg, respectivamente). El aumento de peso fue de 2.9 kg en la primera fase; en la segunda fase, los pacientes del grupo QTP+Li/DVP aumentaron 0.5 kg más, mientras que los del grupo PBO+Li/DVP perdieron 1.9 kg. La aparición de valores de glucemia en ayunas > 126 mg/dl en sujetos que previamente presentaban niveles < 126 mg/dl se observó en 17.64 pacientes por cada 100 años-paciente en el grupo QTP+Li/DVP, mientras que la incidencia en el grupo PBO+Li/DVP fue de 9.50 pacientes por cada 100 años-paciente.

Discusión

Los expertos señalan que la combinación de quetiapina con litio o divalproex demostró ser más eficaz que el litio o el divalproex solos para el mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar I. El HR para la prevención de cualquier tipo de TEA fue de 0.28, con una RR del 72%. Además, las tasas de RR para la manía y para la depresión por separado fueron del 70% y del 74%, respectivamente.

Al excluir del análisis los episodios de TEA ocurridos durante las primeras 4 semanas de aleatorización, se descontaron los casos que podrían relacionarse con abstinencia de quetiapina en los sujetos del grupo PBO+Li/DVP. Incluso así, la combinación QTP+Li/DVP demostró ser más eficaz que la combinación PBO+Li/DVP.

La tolerancia a la quetiapina fue en general buena, aunque se observó una tendencia al aumento de peso, de la glucemia y de los lípidos séricos. Si bien se observaron más efectos metabólicos desfavorables en el grupo QTP+Li/DVP, no es posible confirmar que la quetiapina induce la aparición de diabetes o de trastornos en el perfil lipídico, ya que este estudio no fue diseñado para ello. Se necesitan otras investigaciones a largo plazo para evaluar adecuadamente las consecuencias metabólicas del uso prolongado de quetiapina. La incidencia de RA en el grupo QTP+Li/DVP en la segunda fase fue menor que en la primera, lo cual podría indicar que las RA aparecen a modo del inicio de tratamiento, y que es poco probable que se produzcan luego de las primeras semanas.

El hecho de haber incluido en la segunda fase del estudio solamente a aquellos pacientes con trastorno bipolar I que respondieron favorablemente a la quetiapina durante la primera etapa (muestra enriquecida) podría verse como una limitación del ensayo, dado que los resultados no podrían ser extrapolables a la población general. Sin embargo, los autores consideran que el estudio de una muestra enriquecida aumenta la validez interna del trabajo. Si bien los pacientes con trastorno bipolar II también podrían responder bien a esta combinación de fármacos, los riesgos y beneficios podrían ser diferentes, por lo que se requieren estudios específicos a largo plazo. Los investigadores resaltan que, además, comprobaron que es beneficioso mantener la combinación de quetiapina con litio o divalproex más allá de las 12 semanas de remisión, para prevenir recaídas.

Conclusión

En resumen, los autores afirman que la combinación de quetiapina con litio o con divalproex tiene un buen perfil riesgo-beneficio para el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar I y recomiendan su utilización para prevenir la recurrencia de episodios de depresión, manía o mixtos en estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría