Alta Incidencia de Efectos Adversos Neuropsiquiátricos Asociada con el Uso de Quinolonas

• AUTOR : Tomé AM, Filipe A
• TITULO ORIGINAL : Quinolones: Review of Psychiatric and Neurological Adverse Reactions
• CITA : Drug Safety 34(6):465-488, Jun 2011
• MICRO : Se caracterizaron los perfiles de efectos adversos neurológicos y psiquiátricos de las quinolonas por una búsqueda de datos en la bibliografía, que identificó informes y series de casos.

Introducción

Las quinolonas son agentes antibacterianos que actúan mediante la inhibición de la topoisomerasa II (ADN girasa), especialmente en bacterias grampositivas, y de la topoisomerasa IV en bacterias gramnegativas, aunque existe cierto grado de superposición.

Actualmente, los fármacos actuales provienen de la fluoración y modificación estructural progresiva del ácido nalidíxico, la primera quinolona no fluorada. A pesar de que las generaciones subsiguientes de fluoroquinolonas ampliaron el espectro bacteriano de las anteriores y presentaron mayor eficacia, algunas fueron retiradas del mercado debido a sus efectos adversos (EA) graves. La gatifloxacina, por ejemplo, se dejó de usar debido a la alta incidencia de hipoglucemia e hiperglucemia, mientras que otras, como moxifloxacina y norfloxacina, no están disponibles en los EE.UU. y otros mercados, o se usan con restricciones. Ninguna de las fluoroquinolonas se ha retirado del mercado por EA psiquiátricos o neurológicos, y la ciprofloxacina y la levofloxacina se comercializan sin restricciones, por lo cual son las más usadas.

En cuanto a la farmacocinética, estos agentes tienen una penetración relativamente reducida a través de las meninges no inflamadas, hacia el líquido cefalorraquídeo, pero en presencia de inflamación hay penetración moderada de ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina y trovafloxacina. Si bien las quinolonas tienen poca liposolubilidad en general, algunas, como la pefloxacina (de mayor liposolubilidad), atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica; así, la actividad convulsiva puede relacionarse con la concentración de esta sustancia en el cerebro o su baja depuración del área cerebral. En cambio, la ofloxacina y la lomefloxacina atraviesan la barrera hematoencefálica mediante un proceso de eflujo unidireccional, similar al de los betalactámicos.

Respecto del perfil de seguridad, variable según la quinolona, los EA más comunes se observan a nivel gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal). Menos frecuente es la neurotoxicidad, las alteraciones en el hemograma, los trastornos renales, las alteraciones metabólicas, la prolongación del intervalo QTc, la hipersensibilidad y las reacciones de fotosensibilidad. La incidencia de los EA neurológicos corresponde del 1% al 2%, en segundo lugar para este tipo de fármacos. Los más comunes son mareos, cefalea, insomnio y somnolencia. Otros eventos neuropsiquiátricos menos comunes incluyen delirio, agitación, confusión, psicosis y convulsiones.

El objetivo de los autores fue contribuir a la caracterización de los perfiles de EA neurológicos y psiquiátricos de las quinolonas mediante una estrategia de búsqueda de datos en la bibliografía que apuntara a identificar informes de casos y series de casos.

Resultados

Luego de aplicar diversos criterios de exclusión, se identificaron 83 artículos, de un total de 4 820, como informes de casos y series de casos que describieron EA neurológicos y psiquiátricos relacionados con una o más quinolonas. De acuerdo con una metodología especial para la identificación de eventos, un 40.7% de los informes de casos individuales correspondió a trastornos psiquiátricos solamente, mientras que un 46.9% se relacionó con trastornos neurológicos de forma aislada. De los 145 informes de casos individuales provenientes de estos estudios, 8 (5.5%) presentaron EA tanto neurológicos como psiquiátricos, mientras que 10 (6.9%) presentaron EA neurológicos o psiquiátricos combinados con otros EA. En general, las quinolonas se usaron de acuerdo con sus indicaciones, como infecciones del tracto respiratorio o urinario, infecciones de la piel y septicemias. Además, la duración del tratamiento en la mayoría de los informes de casos respetó las recomendaciones establecidas para cada enfermedad.

Respecto del sexo y la edad, hubo un ligero mayor número de informes de EA en mujeres que en hombres, diferencia que no fue estadísticamente significativa. Hubo más EA identificados en adultos (57.2%) que en adultos mayores (31.7%) o niños/adolescentes (6.2%).

Se identificó un total de 232 EA, de los cuales 111 (53.9%) correspondieron a trastornos psiquiátricos, 95 a compromiso del sistema nervioso (46.1%) y 26 (11.2%) a EA que no eran neurológicos ni psiquiátricos (como trastornos del gusto, astenia, fatiga, campimetría visual alterada, anomalías en el hepatograma, trastornos gastrointestinales y cardíacos) y a EA que eran tanto psiquiátricos como neurológicos. Los EA psiquiátricos más comunes fueron, en orden de frecuencia, manía, insomnio, psicosis aguda y delirio. Los EA neurológicos más frecuentes fueron convulsiones de tipo gran mal, estado de confusión, convulsiones y mioclonías.

Ciento ocho de los EA se relacionaron con ciprofloxacina, para la cual los eventos psiquiátricos fueron los más comunes. En cuanto a la incidencia de EA, le siguieron ofloxacina, pefloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico, gatifloxacina y gemifloxacina. En la mayoría de los casos, los pacientes se recuperaron sin secuelas, y los síntomas desaparecieron generalmente con la interrupción del fármaco.

Para los EA a nivel del sistema nervioso central (SNC), tales como delirio o psicosis, la mayoría de los pacientes no tenía enfermedades subyacentes o medicación concomitante que pudiera precipitar la aparición de estos síntomas. Estos eventos se presentaron luego de unos pocos días de tratamiento y hubo casos en que los sujetos se recuperaron un día después de la suspensión.

Un 69% de los informes de casos aportó información respecto de si los EA sucedieron a nivel hospitalario o en forma ambulatoria; un 20.7% tuvo lugar en el paciente internado y un 48.3% en la atención ambulatoria.

En 70 informes de casos (49.0%) de EA éstos se consideraron graves, de los cuales un 2.8% fue fatal, un 19.7% requirió la prolongación de una internación preexistente y un 77.5% precisó de una nueva internación. Ninguno de los casos puso en riesgo la vida, provocó incapacidad o fue causa de defectos o anomalías congénitas. Según los autores, uno de los eventos fatales se relacionó, probablemente, con una interacción entre ciprofloxacina y teofilina. El paciente tenía diversas comorbilidades que no se pudieron descartar como coadyuvantes. El otro caso fatal se relacionó, según los autores, con el estado clínico del enfermo más que con el uso de ciprofloxacina. Un 78.9% de los casos de EA graves se recuperó sin secuelas. La ciprofloxacina, la ofloxacina y la pefloxacina fueron las quinolonas responsables en la mayoría de los casos.

Se identificaron 25 informes de casos individuales de EA neuropsiquiátricos debidos a la administración concomitante de una quinolona (ciprofloxacina, ofloxacina o pefloxacina) y teofilina, antiinflamatorios no esteroides (AINE) u otros agentes. Siete de ellos incluyeron AINE, tales como indometacina, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico y naproxeno, mientras que 12 informaron un EA debido a interacciones con la teofilina. El EA más común relacionado con una interacción farmacológica fue la convulsión, mientras que en 2 casos se informó manía y delirio. Otras interacciones posibles se observaron con foscarnet (convulsiones), alcaloides de la vinca, cloroquina y agentes serotoninérgicos, como metadona y venlafaxina (síndrome serotoninérgico o sedación).

Discusión

La mayoría de los EA neurológicos inducidos por las quinolonas se relaciona con su interacción con los neurotransmisores y, en parte, con su similitud estructural con los agonistas gabaérgicos. Estas sustancias pueden desplazar el GABA de sus receptores y disminuir la inhibición gabaérgica, lo que lleva a la estimulación del SNC y a las convulsiones. La unión a los receptores del GABA está fuertemente relacionada con la cadena lateral en la posición 7 de las quinolonas. Los datos de estudios in vitro demostraron que la trovafloxacina tiene la mayor actividad epileptogénica, mientras que la pefloxacina se asoció con la menor frecuencia de EA neurológicos, a pesar de su mayor penetración en el SNC. La levofloxacina tiene la menor penetración en SNC y, por lo tanto, es la que se asocia con menor neurotoxicidad.

El uso extenso a nivel mundial de ciprofloxacina da cuenta del número de EA informados en la bibliografía e identificados en esta revisión. Según un estudio previo, de 63 509 pacientes tratados con esta quinolona por vía oral, los EA sucedieron en un 5.8% de los adultos y un 1.1% se presentaron a nivel del SNC. La ofloxacina se ha vinculado con trastornos del sueño, confusión, trastornos psiquiátricos y convulsiones, lo que podría haber aumentado el grado de vigilancia de tales eventos por parte de los profesionales de la salud, y así contribuir con el mayor número de informes de casos.

Las convulsiones fueron uno de los EA neurológicos más comunes de las quinolonas en esta revisión, a pesar de la rareza de esta clase de EA. En el caso de ciprofloxacina, las convulsiones son EA raros, mientras que el resumen de características del producto informa que la incidencia para ofloxacina es muy baja (< 0.01%). Pueden ser precipitadas por diversos factores, como antecedentes de epilepsia, deprivación del sueño, malformaciones, lesiones cefálicas, infecciones, trastornos metabólicos, hepáticos o renales, edad avanzada y drogas. La dosis es otro factor importante, ya que se han informado convulsiones en niños luego de ingerir dosis excesivas de ácido nalidíxico.

La administración concomitante de teofilina y AINE también contribuye a la aparición de convulsiones inducidas por quinolonas, ya que la concentración sérica de la primera aumenta en un 20% y su depuración disminuye en un 30%, por lo que debe disminuirse su dosis cuando se comienza el tratamiento concomitante con estos antibacterianos. La interacción entre ciprofloxacina y teofilina puede darse a nivel del sistema enzimático citocromo P450, ya que ambas son metabolizadas por este sistema. Respecto de los AINE, la disminución del flujo circulatorio renal que éstos provocan puede aumentar las concentraciones de quinolonas e incrementar el riesgo de EA. Incluso, agregan los autores, un estudio planteó que la potenciación que ejercen los AINE sobre la inhibición competitiva de los receptores neuronales para el GABA por parte de estos agentes podría aumentar el riesgo de neurotoxicidad.

Los resultados de esta revisión demostraron que la ciprofloxacina, la ofloxacina y la pefloxacina fueron las quinolonas que más se asociaron con EA neurológicos y psiquiátricos informados en la bibliografía. La ciprofloxacina se ha usado de manera extensa a nivel mundial, lo que podría explicar el patrón de EA observado, mientras que el número de informes para las otras dos sustancias, de menor uso, podría estar excesivamente representado.

Conclusiones

Según los autores, si bien la manía no está incluida dentro del resumen de características del producto de estas sustancias, los fabricantes deberían evaluar la necesidad de su inclusión dado el alto número de informes de pacientes que presentaron este síntoma durante el tratamiento con quinolonas.

Los sujetos con condiciones clínicas subyacentes o medicación concomitante podrían tener mayor riesgo de EA neuropsiquiátricos. Sin embargo, estos eventos pueden suceder también en pacientes sanos. Otro factor que hay que tener en cuenta es una posible reacción cruzada entre las quinolonas.

De acuerdo con los investigadores, hay que valorar diversos factores a la hora de explicar los EA a nivel del SNC, tales como la penetración a través de la barrera hematoencefálica, la estructura química de la quinolona y la actividad convulsiva de cada fármaco. Si bien se han identificado estos factores, la predisposición individual de cada agente para causar convulsiones no está clara y requiere de nuevas investigaciones.

 

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría