Valor Predictivo del Indice Aspartato-Aminotransferasa/Plaquetas en la Fibrosis Relacionada con la Infección por el Virus de la Hepatitis C

• AUTOR : Lin Z, Xin Y, Xuan S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Perfomance of the Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index for the Staging of Hepatitis C-Related Fibrosis: An Updated Meta-Analysis
• CITA : Hepatology 53(3):726-736, Mar 2011
• MICRO : Los resultados de este amplio metanálisis de 40 estudios que abarcaron más de 8500 enfermos indican que el índice aspartato-aminotransferasa/plaquetas (APRI) identifica la fibrosis hepática asociada con la infección por el virus C con una precisión moderada. Aún así, sigue siendo el método no invasivo de elección para la detección de la fibrosis en las regiones que disponen de recursos médicos limitados.

 

Introducción

La hepatitis crónica por el virus C (HCC) es, en la actualidad, la causa más común de cirrosis y de carcinoma hepatocelular (CHC) y la principal indicación de trasplante hepático en los Estados Unidos y en otros países occidentales. La infección por el virus C (VHC) evoluciona a hepatitis crónica en más del 70% de los enfermos; en el 20% de ellos la hepatitis crónica progresa a cirrosis y eventualmente a CHC. El diagnóstico precoz de la cirrosis es importante en los enfermos con HCC para el rastreo del CHC y de várices esofágicas y para iniciar el tratamiento correspondiente.

La biopsia hepática sigue siendo la herramienta estándar para establecer el diagnóstico de fibrosis. Sin embargo, es un procedimiento invasivo y no exento de riesgos. Además, la fibrosis es un proceso dinámico que incluye progresión y regresión, una situación que no se refleja en los estudios anatomopatológicos. Por este motivo, diversos grupos propusieron sustitutos a la biopsia hepática para predecir la presencia de cirrosis, en los enfermos con HCC. Los marcadores bioquímicos directos de fibrosis hepática (colágeno, ácido hialurónico), los marcadores bioquímicos indirectos, los hallazgos radiológicos y la elastografía son algunos ejemplos. Sin embargo, para la mayoría de estos marcadores o índices se requieren cálculos complicados y pruebas complejas y costosas, motivo por el cual no suelen ser útiles en la práctica rutinaria.

Un estudio reciente refirió que el cociente entre la aspartato aminotransferasa y las plaquetas (Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index [APRI]) identifica con precisión los pacientes con fibrosis hepática. El APRI es un marcador bioquímico indirecto de fibrosis. Sin embargo, los resultados de los trabajos que evaluaron el APRI en diversos trastornos hepáticos no han sido concluyentes. El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis es actualizar los resultados del metanálisis realizado en 2007 en relación con la utilidad del APRI en la predicción de fibrosis hepática significativa, fibrosis grave y cirrosis en los pacientes con infección por VHC y con infección simultánea por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; VHC/VIH).

Materiales y métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, EMBASE y en la Cochrane Library. Los estudios incluidos debían evaluar la utilidad del APRI para la predicción de la fibrosis hepática en enfermos con infección por VHC; en ellos, la biopsia hepática fue el procedimiento estándar para la comparación. Se determinó la eficacia del índice en el diagnóstico de la fibrosis en estadio ≥ 2; ≥ 3 y ≥ 4, según el esquema METAVIR o alguno similar. Los trabajos debían incluir al menos 30 enfermos. Se tuvieron en cuenta diversas variables, entre ellas, año de publicación, región, sexo, edad, etiología de la enfermedad crónica hepática, sistema histológico aplicado, profundidad promedio de la biopsia y umbrales para la definición de la fibrosis. La calidad de los trabajos se determinó con el Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS), que permite conocer la validez interna y externa de los trabajos diagnósticos en las revisiones sistemáticas. La variable principal de análisis fue la identificación de fibrosis significativa, según diferentes esquemas de definición (METAVIR, Batts y Ludwig, Scheuer [F2 a F4] o Ishak y colaboradores [F3 a F6]). Se eligieron estos parámetros porque son los que habitualmente se utilizan para iniciar la terapia antiviral. También, se evaluó la utilidad del índice en la detección de fibrosis grave (F3 a F4 y F4 a F6, respectivamente) y de cirrosis (F4 y F5-F6, en igual orden).

Se calcularon la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y áreas bajo la curva (ABC) para cada umbral de corte. Con ellos se analizó la precisión del APRI en el diagnóstico de fibrosis significativa, de fibrosis grave y de cirrosis. Se calcularon los Odds ratio diagnósticos (ORD: probabilidad de que una prueba sea positiva en un caso respecto de un paciente sin el trastorno). La heterogeneidad entre los estudios se valoró con la I² (los valores > 50% indican heterogeneidad sustancial). Mediante la técnica de la metarregresión se evaluaron los factores que podrían contribuir en la heterogeneidad: diseño del trabajo, etiología de la cirrosis (VHC respecto de VHC/VIH), interpretación a ciegas del APRI y estándares de referencia, profundidad de la biopsia hepática, sistema de clasificación histológica, tamaño de la muestra, mediana de edad y país en el que se llevó a cabo el estudio, entre otros.

Resultados

El metanálisis abarcó 40 estudios de los 113 identificados en la búsqueda. Fueron analizados 8 739 pacientes (mediana de edad, 46 años; 66% de sexo masculino). La prevalencia general de fibrosis significativa, de fibrosis grave y de cirrosis fue del 46%, 28% y 19%, respectivamente. Los sistemas aplicados para establecer el diagnóstico de fibrosis fueron variados; 18 estudios aplicaron la escala METAVIR, 12 investigaciones utilizaron en índice de Ishak, 6 grupos emplearon la escala de Batts y Ludwig y los últimos 4, el puntaje de Scheuer. Un total de 6 891 enfermos solo tenía infección por VHC, mientras que 1 846 pacientes presentaban infección por VHC/VIH. Los trabajos fueron de excelente calidad.

En 33 estudios que incluyeron a 6259 enfermos, se analizó el valor del APRI para predecir la fibrosis significativa; la prevalencia de fibrosis significativa en dichos trabajos fue del 46%. Con los datos combinados, el ABC fue de 0.77 y el ORD general fue de 6.19; no se detectó heterogeneidad importante (I² = 39.9%) en el análisis del estadio de la fibrosis.

Para el umbral más bajo del APRI de 0.5, recomendado por Wai y colaboradores, la sensibilidad fue del 74% y la especificidad fue del 49%; para un umbral mayor, de 1.5, los valores correspondientes fueron de 37% y de 93%, mientras que para el umbral óptimo de 0.7, la sensibilidad y la especificidad fueron del 77% y del 72%, respectivamente. Con dichos valores y asumiendo una prevalencia de fibrosis significativa del 46% (a partir de los 33 estudios evaluados), el VPP y el VPN estimados para un umbral de 0.5 fueron del 55% y del 69%, respectivamente; para el umbral de 1.5 fueron del 82% y del 63%, en igual orden y para un umbral de 0.7, el VPP fue del 70% y el VPN fue del 79%.

El análisis de metarregresión reveló que la precisión del APRI en la detección de fibrosis significativa estuvo influida por el tipo de ciego, con ABC de 0.80 en los trabajos en los cuales los anatomopatólogos desconocían los estudios en sangre y de 0.74 en los estudios en los que los profesionales conocieron dichos resultados. Parte de la heterogeneidad se explicó por el sistema histopatológico aplicado: ABC de 0.77 con el METAVIR; ABC de 0.76 con la escala Ishak; ABC de 0.79 para el puntaje de Batts y Ludwig y ABC de 0.77 para el modelo de Scheuer. El ABC del APRI para la detección de infección por VHC y de infección por VHC/VIH fue de 0.79 y de 0.75, respectivamente (no significativa). Los gráficos sugirieron sesgo de publicación (p = 0.002).

Trece estudios con 4 441 enfermos analizaron la precisión del APRI para anticipar fibrosis grave; la prevalencia promedio de fibrosis grave en estos estudios fue del 28%. En conjunto, el ABC fue de 0.80 y el ORD, de 2.24. No se encontró heterogeneidad importante (I² = 0). Para un umbral óptimo de 1.0, la sensibilidad y la especificidad fueron del 61% y del 64%, respectivamente. Sobre la base de dichos valores y de la prevalencia promedio general, el VPP y el VPN fueron del 40% y del 81%, respectivamente. El ABC del APRI para la detección de fibrosis grave en los enfermos con infección por VHC y por VHC/VIH fue de 0.80 y de 0.76, respectivamente (no significativa). No se encontró sesgo de publicación (p = 0.361).

Se identificaron 18 estudios con 4 548 enfermos para la valoración del APRI como parámetro predictivo de cirrosis; la prevalencia promedio de cirrosis en estos trabajos fue del 19%. En general, el ABC fue de 0.83 y la sumatoria del ORD fue de 2.19. No se encontró heterogeneidad significativa (I² = 0). Para el umbral recomendado de 1.0, la sensibilidad y la especificidad general fueron del 76% y del 72%, respectivamente. Para un umbral más alto, de 2.0, los valores correspondientes fueron del 46% y del 91%. El VPP y el VPN estimados, para un umbral de 1.0, fueron del 55% y del 69%, mientras que para un umbral de 2.0 fueron del 82% y del 63%, respectivamente.

La precisión del APRI estuvo influida por el ciego (p = 0.001), con un ABC promedio de 0.83 en los estudios en los cuales los profesionales desconocían los resultados de los estudios en sangre y de 0.82 en los trabajos en los cuales los anatomopatólogos tenían dicha información. La precisión de APRI también dependió del diseño de la investigación (p = 0.001) con un ABC de 0.81 en los trabajos retrospectivos y de 0.86 en los estudios prospectivos. Otros factores que afectaron la precisión del APRI fueron el puntaje en la escala QUADAS (p = 0.002), la edad (p = 0.007) y la prevalencia de cirrosis (p = 0.002). El ABC del APRI para la detección de cirrosis en los pacientes con infección por el VHC y por VHC/VIH fue de 0.83 y de 0.79, respectivamente (no significativa). No se encontró sesgo de publicación (p = 0.093).

Discusión

El depósito excesivo de matriz extracelular es el hallazgo que caracteriza a la fibrosis hepática. Los factores asociados con el depósito exagerado de matriz extracelular y ciertas citoquinas involucradas en el proceso, en forma aislada o en combinación, podrían ser útiles para estimar el riesgo de fibrosis, sin necesidad de efectuar biopsia. En los últimos años, se prestó particular atención a la creación y validación de métodos no invasivos que puedan reemplazar al estudio histopatológico.

El APRI es un índice nuevo, inicialmente validado en los pacientes con HCC y luego en otras enfermedades crónicas hepáticas asociadas con fibrosis. La presente revisión sistemática y metanálisis con la inclusión de 40 estudios revela que el rendimiento diagnóstico de dicho índice tal vez sea algo inferior respecto de las estimaciones previas. De hecho, en el trabajo original de Wai y colaborados, el ABC del APRI para la fibrosis significativa y para la fibrosis fue de 0.80 a 0.88 y de 0.89 a 0.94, respectivamente, mientras que el presente estudio, el ABC del índice para la fibrosis significativa fue de 0.77. Además, cuando se consideró un umbral de 0.5, la sensibilidad fue del 74% y la especificidad de solo un 49%. Al aumentar el umbral de corte a 1.5, el APRI fue más específico, pero menos sensible (93% y 37%, respectivamente). Los umbrales óptimos del APRI son aquellos que se asocian con la mejor sensibilidad, especificidad y con el mejor rendimiento diagnóstico (sumatoria de los verdaderos positivos y de los verdaderos negativos). En este sentido, un umbral de 0.7 parece ser el más apropiado, ya que se asocia con una sensibilidad del 77%, una especificidad del 72%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del 79%.

En la fibrosis grave, el ABC global fue de 0.80; el umbral de corte de 1.0 se asoció con una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del 61%. 64%, 40% y 81%, respectivamente.

Para la cirrosis, el ABC global fue de 0.83; el umbral de 1.0 se asoció con una sensibilidad del 76%, una especificidad del 72%, un VPP del 55% y un VPN del 69%, En cambio, el umbral de 2.0 se vinculó con un aumento de la especificidad a expensas de una reducción de la sensibilidad (91% y 46%, respectivamente); el VPP y el VPN, en este caso, fue de 82% y de 63%.

En comparación con el metanálisis previo realizado por los autores, los resultados actuales indican que el APRI se relaciona con una utilidad semejante para la identificación de la fibrosis significativa y de la cirrosis, aunque la precisión diagnóstica fue inferior en los pacientes con infección por VHC/VIH en comparación con los enfermos con infección aislada por VHC. No obstante, en el análisis de metarregresión, la diferencia no fue significativa.

Los autores señalan que una determinada herramienta diagnóstica se considera «perfecta» cuando el ABC es del 100%, «excelente» cuando el ABC es superior al 90% y «buena» cuando es de más del 80%. Sobre la base de estos datos, el APRI podría ser un marcador útil en la práctica diaria para confirmar fibrosis importante y cirrosis, cuando los restantes signos clínicos y determinaciones no brindan información precisa. En cambio, el APRI podría ser de menos utilidad para la identificación de los pacientes con fibrosis relacionada con la infección por VHC, respecto de otros métodos no invasivos, entre ellos la elastografía. Sin embargo, por la sencillez y el bajo costo, el APRI sigue siendo un índice muy atractivo, especialmente en las regiones con menos recursos, en las cuales la prevalencia de infección por VHC es mayor. En los pacientes con fibrosis significativa, el tipo de ciego y los sistemas de clasificación de las biopsias motivaron heterogeneidad importante en los resultados, mientras que en los enfermos con fibrosis grave, ninguna variable de confusión afectó los resultados. En cambio, para la cirrosis, el tipo de ciego, los métodos de la investigación, el puntaje QUADAS, la mediana de edad y la prevalencia de cirrosis se asociaron con heterogeneidad sustancial.

Conclusión

Los resultados en conjunto indican que el APRI se asocia con una utilidad diagnóstica moderada para la predicción de fibrosis en los enfermos con infección por VHC. Aun así, sigue siendo el método no invasivo de elección para la detección de fibrosis en las regiones con recursos médicos limitados. Los autores concluyen señalando que los estudios futuros serán de gran ayuda para comparar el rendimiento de este índice con el de pruebas más sofisticadas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología