El Dabigatrán Etexilato es más Eficaz que la Warfarina para Prevenir Accidentes Cerebrovasculares en Pacientes con Fibrilación Auricular

• AUTOR : Garnock-Jones K
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Dabigatran Etexilate in the Prevention of Stroke and Systemic Embolism in Patients with Atrial Fibrillation
• CITA : Drugs & Aging 28(5):415-419, May 2011
• MICRO : El dabigatrán etexilato es un profármaco cuyo metabolito activo constituye un potente inhibidor de la trombina. Se ha demostrado que en dosis de 150 mg 2 veces por día es más eficaz que la warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

Introducción

La necesidad de un tratamiento antitrombótico seguro, eficaz, fácil de administrar y de controlar, y que no genere los trastornos que produce el tratamiento con warfarina ha llevado a la búsqueda de nuevos anticoagulantes. El dabigatrán etexilato es un profármaco cuyo metabolito activo es un potente inhibidor de la trombina, a la cual inhibe en forma directa y reversible.

Propiedades farmacológicas

El dabigatrán etexilato, que se administra por vía oral, es el profármaco del dabigatrán, su metabolito activo en el plasma. Este fármaco y sus acilglucurónidos actúan como inhibidores directos y competitivos de la trombina, la cual cumple una función esencial en la cascada de la coagulación y en la génesis de los trombos. El dabigatrán también inhibe la agregación plaquetaria. Esto representa una ventaja sobre la heparina y las heparinas de bajo peso molecular, que son neutralizadas por los factores que liberan las plaquetas activadas.

Existe una correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y su efecto sobre la coagulación. Esto se demostró por el rápido incremento dependiente de la dosis que se produjo sobre el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de coagulación con ecarina observado al administrar dabigatrán, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con fibrilación auricular. Asimismo, se halló una asociación lineal entre la concentración plasmática de dabigatrán, el índice internacional normalizado (RIN) y los tiempos de trombina en voluntarios sanos.

Los parámetros farmacocinéticos del principio activo en estudio son proporcionales a la dosis en voluntarios sanos cuando se administra en dosis de entre 10 mg y 400 mg. Se comprobó que los pacientes con fibrilación auricular tienen un perfil farmacocinético similar al observado en los voluntarios sanos.

El dabigatrán etexilato, al ser administrado por vía oral, se metaboliza rápidamente y en forma completa a dabigatrán, el cual se distribuye a los tejidos. La administración simultánea del profármaco con las comidas retrasa su absorción, pero no la altera. El dabigatrán es conjugado por glucuroniltransferasas para formar 4 isómeros de posición, todos ellos farmacológicamente activos. Se elimina fundamentalmente por las heces.

La exposición a este fármaco se incrementa en las personas de edad avanzada. El deterioro de la función renal se ha asociado a un aumento en la exposición al dabigatrán que se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal.

Eficacia terapéutica

Un estudio prospectivo multicéntrico amplio demostró que el dabigatrán etexilato, en dosis de 110 mg y 150 mg 2 veces por día, tuvo una eficacia no inferior a la de la warfarina en un RIN de 2 a 3 con respecto a la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) y embolismo sistémico en un amplio espectro de pacientes con fibrilación auricular. De hecho, las dosis más altas se asociaron a una eficacia significativamente mayor que la de la warfarina.

En comparación con esta última, el dabigatrán etexilato, en dosis de 150 mg 2 veces por día, también se asoció a una disminución en el riesgo de otros criterios de valoración: riesgo de ACV de cualquier tipo, riesgo de ACV hemorrágico, isquémico o no especificado, riesgo de ACV no invalidante, riesgo de ACV invalidante o mortal, y riesgo de muerte por causa vascular. Estos criterios obtuvieron valores significativamente menores en los pacientes tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato 2 veces por día en comparación con los que recibieron warfarina. Por su parte, en dosis de 110 mg 2 veces por día no mostró diferencias significativas con respecto a la warfarina en relación con el riesgo de dichos criterios. Sin embargo, esta dosis obtuvo una disminución en el riesgo de ACV hemorrágico en comparación con la warfarina.

Al comparar ambas dosis de dabigatrán etexilato, el uso de 150 mg 2 veces por día se asoció con una reducción significativa en el riesgo de ACV de cualquier tipo, ACV isquémico o inespecífico y ACV invalidante o mortal en comparación con 110 mg 2 veces por día, pero el riesgo de ACV hemorrágico fue similar en ambos grupos. Además, la dosis más alta se asoció con un incremento significativo en el riesgo de hospitalización al compararla con la más baja. Ninguno de los grupos mostró diferencias significativas con respecto a la incidencia de infarto de miocardio.

En cuanto al beneficio clínico neto, se tomó en cuenta un factor compuesto por la incidencia de ACV, embolismo sistémico, tromboembolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte y hemorragias graves. En este caso, el dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg 2 veces por día mostró una reducción considerable del riesgo para este factor compuesto en comparación con la warfarina. Por su parte, aquellos que recibieron el fármaco en dosis de 110 mg 2 veces por día no mostraron diferencias importantes con los tratados con warfarina en relación con dicho factor.

Tolerabilidad

Según los resultados del estudio descrito previamente, el dabigatrán etexilato, tanto en dosis de 110 mg como en dosis de 150 mg 2 veces por día, obtuvo una tolerancia tan buena como la de la warfarina en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ACV. Los efectos adversos informados con mayor frecuencia fueron dispepsia, disnea, mareos, edemas periféricos, fatiga, diarrea, tos, rinofaringitis, fibrilación auricular, dolor de espalda, dolor de pecho, infección de las vías aéreas superiores, infección urinaria y artralgias. La dispepsia fue el único efecto adverso que obtuvo una frecuencia significativamente mayor en el grupo que recibió dabigatrán etexilato en comparación con el grupo tratado con warfarina. No se observaron grandes diferencias entre ambos fármacos con respecto a la incidencia de hepatotoxicidad.

Por otra parte, un mayor número de pacientes que recibían dabigatrán etexilato debieron interrumpir el tratamiento al año o a los 2 años, en comparación con los tratados con warfarina.

En cuanto al riesgo de hemorragias, la incidencia de hemorragias graves no difirió significativamente entre los pacientes tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato 2 veces por día y los tratados con warfarina. Por su parte, aquellos que recibieron la dosis más baja del fármaco en estudio tuvieron una tasa significativamente inferior de hemorragias graves en comparación con los participantes del grupo con warfarina y que los tratados con la dosis más alta de dabigatrán etexilato. Asimismo, los que recibieron 150 mg de este fármaco 2 veces por día sufrieron una menor cantidad de eventos hemorrágicos que los que recibieron warfarina. El tratamiento con esta dosis se asoció a una incidencia significativamente menor de hemorragias graves de alto riesgo y hemorragias intracraneales en comparación con la warfarina, pero mostró una mayor incidencia de hemorragias gastrointestinales graves. Si se comparan ambas dosis de dabigatrán etexilato, el tratamiento con menos dosis se asoció a menor número de eventos hemorrágicos y menor incidencia de hemorragias gastrointestinales, hemorragias leves y hemorragias graves.

Si bien se desconoce el mecanismo por el cual el dabigatrán etexilato ocasiona un menor riesgo de hemorragias intracraneales y de ACV hemorrágico que la warfarina, esto podría deberse a que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Asimismo, los pacientes de edad avanzada tratados con dabigatrán etexilato podrían tener un riesgo mayor de hemorragias que los pacientes más jóvenes, ya que en los mayores de 75 años tratados con este fármaco se observó una tasa similar o mayor de hemorragias graves en comparación con los que recibían warfarina. Sin embargo, las tasas de ACV hemorrágico no se vieron afectadas por la edad, por lo que dicho aumento en la tasa de hemorragias graves podría deberse a un incremento de las hemorragias extracraneales.

Conclusión

El dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg 2 veces por día es más eficaz que la warfarina para la prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular. Por lo general, es un fármaco bien tolerado, sobre todo con respecto al riesgo de eventos hemorrágicos, en comparación con la warfarina. Aunque requiere una administración más frecuente, brinda varias ventajas con respecto a esta última.

Asimismo, se trata de una alternativa rentable a la warfarina para la prevención del ACV en los pacientes con fibrilación auricular. De hecho, la dosis más alta de dabigatrán etexilato es más rentable que la dosis más baja.

Por último, los autores señalan la necesidad de contar con futuros estudios para comparar el dabigatrán etexilato con otros nuevos anticoagulantes, así como para investigar sus efectos en diferentes poblaciones, sus resultados a largo plazo y la asociación con determinadas reacciones adversas, como hemorragias gastrointestinales y dispepsia, las cuales se observan con mayor frecuencia en los pacientes tratados con este fármaco

Especialidad: Bibliografía - Cardiología