Estudian la Eficacia y Seguridad del Uso de Trombopoyetina Recombinante Humana Después del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas a Partir de un Donante Haploidéntico en Adultos

• AUTOR : Liu D, Huang X, Chen H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety of Recombinant Human Thrombopoietin in Adults After Related Donor Haploidentical Haematopoietic Stem Cell Transplantation: A Pilot Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(2):135-141, 2011
• MICRO : Los autores afirman que la administración de esta sustancia es segura y bien tolerada por este tipo de pacientes, aunque no lograron probar su eficacia en la aceleración del prendimiento plaquetario.

Introducción

La proliferación, diferenciación y maduración de los megacariocitos está regulada por la trombopoyetina (TPO). Se ha sugerido que los pacientes que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACMH) pueden tener un bajo prendimiento plaquetario. Sin embargo, se ha demostrado que el número de plaquetas puede recuperarse de forma importante en los pacientes que reciben quimioterapia por enfermedades hematológicas malignas si se les administra TPO recombinante humana (TPOrh).

Los autores de este trabajo plantearon la hipótesis de que la estimulación de la megacariocitopoyesis con TPO es capaz de promover la recuperación de las plaquetas luego de un TACMH haploidéntico. Para comprobar esta teoría, realizaron un estudio a fin de evaluar la seguridad de la administración de TPOrh previa al prendimiento plaquetario en adultos con enfermedades hematológicas malignas que se sometían a un TACMH con un donante haploidéntico.

Materiales y métodos

Se seleccionaron pacientes mayores de 18 años que hubieran recibido un TACMH de un donante haploidéntico para el tratamiento de una neoplasia oncohematológica entre febrero y septiembre de 2006. Los criterios de exclusión fueron: elevación de los niveles de urea, creatinina, transaminasas o bilirrubina por encima del doble de los valores normales; antecedentes de trastornos plaquetarios o enfermedades hemorrágicas; antecedentes de eventos trombóticos clínicamente relevantes; antecedentes pasados o actuales de enfermedad vascular obstructiva clínicamente significativa; hemorragia grave que requiriera más de 2 unidades de glóbulos rojos concentrados o que produjera más de 10% de reducción del hematocrito en 1 día dentro de los 7 días previos al comienzo del estudio; y presencia de infecciones graves no controladas o de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) en los últimos 7 días.

Luego de la realización de trasplante, se inyectó TPOrh de forma subcutánea en dosis de 1 µg/kg/d desde el día 6 postrasplante (día +6) durante 14 días seguidos o hasta que el recuento plaquetario fuera > 50 000/µl. Al finalizar la administración, se registró el lapso hasta la recuperación de los niveles plaquetarios. La recuperación se definió como niveles > 20 000/µl sin necesidad de transfusión de plaquetas durante al menos 7 días consecutivos, o niveles > 50 000/µl sin necesidad de transfusión de plaquetas durante un mínimo de 3 días.

Los pacientes fueron sometidos a una aspiración de médula ósea en los días -11 a -10 y luego en los días +28 a +30. Por medio de estos estudios, se clasificó el nivel de megacariocitos en la médula ósea como ausente, disminuido o normal. Las transfusiones profilácticas de plaquetas se hicieron en forma rutinaria en los pacientes con recuentos < 20 000/µl o en aquellos con hemorragias clínicas que las requirieran.

La seguridad de la TPOrh respecto de la aparición de reacciones adversas y su gravedad se evaluó con cuidado. Antes y después del trasplante se realizaron las siguientes determinaciones: examen físico, radiografías de tórax y electrocardiogramas semanales, y mediciones diarias de recuento de elementos sanguíneos, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, fibrinógeno, dímero D, productos de la degradación del fibrinógeno, bioquímica sérica (bilirrubina total, transaminasas, urea y creatinina), calcio, fósforo, ácido úrico, láctico-deshidrogenasa, proteínas totales, electrolitos y análisis de orina.

Después del seguimiento de 14 días, los pacientes asistieron a consultas 2 veces por semana durante 14 días más para evaluar la incidencia de efectos adversos. A continuación, fueron seguidos hasta el 20 de setiembre de 2010 para detectar la aparición de complicaciones, recurrencia de la enfermedad y supervivencia.

La fecha de recuperación de los neutrófilos se definió como el primero de 3 días consecutivos con un recuento absoluto de neutrófilos de 500/µl. Las recaídas se definieron como la recurrencia de la enfermedad hematológica primaria. La muerte por leucemia se definió como muerte por enfermedad refractaria posterior al trasplante o muerte por cualquier causa luego de la recaída posterior al trasplante.

Resultados y discusión

En este trabajo participaron 19 pacientes; 1 de ellos fue reclutado luego de su segundo TACMH, mientras que los restantes 18 se incorporaron tras su primer trasplante.

No se observó la aparición de reacciones alérgicas en relación con la administración de TPOrh. Tampoco se observaron modificaciones significativas en los parámetros electrocardiográficos, en las radiografías torácicas ni en ninguno de los análisis clínicos, a excepción de aumentos leves en los niveles de transaminasas y bilirrubina en 7 pacientes, que se normalizaron después de 14 días de la administración de TPOrh. En 4 de estos 7 pacientes se consideró que estos efectos tenían relación con el tratamiento.

Seis pacientes sufrieron EICH de grado 1 (31.6%) y 8, de grado 2 (42.1%), en un lapso promedio de 25 días del trasplante; estas complicaciones se controlaron con la administración de 1 mg/kg a 2 mg/kg de prenisolona. Un paciente experimentó EICH de grado 4 con compromiso cutáneo y gastrointestinal el día +30; este caso también pudo tratarse de manera exitosa con prenisolona y anticuerpos monoclonales, pero el paciente murió por un trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante el día +77.

La incidencia acumulada de EICH aguda de grados 1 a 4 hasta el día +100 fue del 68.4%. Los 18 pacientes que sobrevivieron más de 100 días al trasplante fueron seguidos para controlar la aparición de EICH crónica. Esto se produjo en 6 pacientes (31.6%). La incidencia acumulada de EICH crónica a los 3 años fue del 24.7%.

Ocho pacientes (42.1%) sufrieron episodios de cistitis hemorrágica a los 32.5 días del trasplante. Por otra parte, se detectaron antígenos de citomegalovirus en 9 individuos (47.4%) a los 40 días posteriores al trasplante, pero no se produjeron casos clínicos de esta enfermedad durante el período de seguimiento. Para el 20 de septiembre de 2010, habían muerto 7 pacientes (36.8%): 4 por infecciones y falla multiorgánica, 2 por recaídas de la leucemia y 1 por un trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante.

Para el día 16, habían alcanzado el prendimiento plaquetario18 pacientes. El que no lo logró, murió por una infección el día +41. El lapso promedio para la recuperación plaquetaria a niveles > 50 000/µl fue de 29 días, mientras que el lapso para la recuperación a niveles plaquetarios > 100 000/µl fue de 39 días. Antes de la recuperación de las plaquetas, los 19 pacientes recibieron transfusiones de plaquetas de forma profiláctica que consistieron en un promedio de 6 unidades. Todos lograron el prendimiento mieloide en un promedio de 14 días.

El día anterior a la administración de TPOrh (+5) el recuento plaquetario promedio era de 28 000/µl, mientras que a los 14 días fue de 38 500/µl. A partir de allí, la cantidad de plaquetas aumentó de forma constante durante las siguientes 3 semanas.

Con respecto al examen de la médula ósea, antes del trasplante 17 participantes tenían un contenido normal de megacariocitos y 2, disminuido. En los exámenes que se hicieron entre los días +28 y +30 se observó que 12 pacientes tenían un contenido normal de megacariocitos, 5 tenían un contenido disminuido y 2 no tenían megacariocitos detectables. No se encontraron asociaciones entre los niveles de megacariocitos medulares y el uso de TPOrh.

La trombocitopenia es una complicación muy frecuente después de un TACMH. Los autores supusieron que en los estadios tempranos luego del procedimiento, la producción de trombocitos en la médula ósea se encuentra disminuida en los pacientes que reciben un trasplante de un donante haploidéntico y que, por lo tanto, la estimulación de la megacariocitopoyesis con TPO podría estimular la recuperación plaquetaria. Sin embargo, después de la realización de este ensayo no se detectó un prendimiento plaquetario más rápido en los pacientes que recibieron TPO, en comparación con los resultados observados en estudios anteriores.

Los participantes de este proyecto recibieron el mismo régimen de preparación y profilaxis de la EICH antes del TACMH proveniente de un donante haploidéntico. La administración de TPOrh comenzó el día 6 luego del trasplante y se realizó siguiendo el mismo esquema en todos los pacientes. Esta sustancia fue bien tolerada en general. Las reacciones adversas se atribuyeron principalmente al trasplante y no a la administración de TPOrh.

Si bien debido a la escasa muestra de participantes no se pueden obtener conclusiones acerca de la eficacia de la administración de TPOrh para fomentar el prendimiento plaquetario luego de un TACMH de donante haploidéntico, los investigadores aseguran que la administración de TPOrh en estos casos es segura y bien tolerada por los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Hematología