Estudian la Asociación entre el Patrón de Depósito Hepático de Hierro y la Gravedad de la Esteatosis Hepática no Alcohólica

• AUTOR : Nelson J, Wilson L, Kowdley K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Relationship between the Pattern of Hepatic Iron Deposition and Histological Severity in Nonalcoholoic Fatty Liver Disease
• CITA : Hepatology 53(2):448-457, Feb 2011
• MICRO : Los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica pueden tener depósitos hepáticos de hierro con un patrón hepatocelular en el sistema reticuloendotelial o mixto. Cada uno de ellos se asocia con hallazgos histológicos particulares y con la gravedad de la enfermedad.

 

Introducción

La acumulación hepática de hierro -tal como ocurre en la hemocromatosis y en otras enfermedades crónicas del hígado, entre ellas, la hepatitis crónica por virus C, la enfermedad hepática alcohólica y la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA)- contribuye en el daño parenquimatoso mediante la producción de radicales libres de oxígeno. El depósito de hierro (DH) puede producirse en tres patrones: exclusivamente en los hepatocitos, sólo en las células del sistema reticuloendotelial (SRE) o en las células hepáticas y del SRE. En la hemocromatosis tipo 1, 2 y 3, el DH involucra esencialmente a las células hepáticas por la presencia de mutaciones en el gen de la hemocromatosis (HFE), de la hemojuvelina (HJV) o de la hepcidina y en el receptor 2 de la transferrina, respectivamente. En cambio, en la cirrosis y en otras enfermedades, el DH se produce fundamentalmente en el SRE. En los pacientes con EHNA o con hepatitis crónica por el virus C puede observarse cualquier patrón de DH. La mayoría de los trabajos en pacientes con hepatitis crónica por el virus C avala una asociación entre la fibrosis avanzada y el DH en las células del SRE.

La EHNA, señalan los autores, representa la forma más común de enfermedad hepática crónica en los EE.UU., con una prevalencia cercana al 30%. Una parte de los pacientes con EHNA también tiene esteatohepatitis no alcohólica (ENA), una forma más grave de la enfermedad, asociada con daño hepatocelular, inflamación y fibrosis de diversa gravedad. Los resultados de los trabajos que evaluaron el papel de los depósitos de hierro en la EHNA han sido contradictorios; sin embargo, la interpretación de los hallazgos es difícil como consecuencia de distintos factores metodológicos, añaden.

El objetivo del presente trabajo fue analizar la relación entre el patrón de DH y la histología hepática en una muestra no seleccionada de pacientes con EHNA, enrolados en forma prospectiva en la National Institutes for Health-funded Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) en 8 centros de los EE.UU.

Pacientes y métodos

Los pacientes de 18 años o más fueron reclutados entre 2005 y 2008; se excluyeron los individuos con hemocromatosis. Se tuvieron en cuenta distintas variables, entre ellas, la edad, el sexo, la raza, los antecedentes menstruales, la presencia de otras enfermedades y los tratamientos farmacológicos. Mediante un cuestionario alimentario se determinó el consumo diario de hierro, vitamina C, té y café. La ingesta de alcohol se valoró con el Alcohol Use Disorders Identification Test-Consumption. La evaluación histológica se realizó en 849 muestras, analizadas en forma centralizada por el comité de anatomopatología del NASH CRN. En 573 pacientes con depósito hepático de hierro (cDH) y sin DH (sDH) se dispuso de información clínica y bioquímica en los 6 meses previos a la biopsia. El comité determinó los hallazgos histológicos de la EHNA y los patrones de DH (tinción de Perls) con criterios específicos. Sólo se tuvieron en cuenta los depósitos granulares de hierro; el depósito hepatocelular se cuantificó en escalas de 0 a 4 puntos con el método de Rowe y col., mientras que el depósito en las células del SRE se valoró en escalas de 3 puntos.

Los hallazgos histológicos -grado y localización de la esteatosis, estadio de la fibrosis, grado de la inflamación lobular- se compararon con pruebas de Fisher o de χ². Mediante modelos de regresión logística se determinó la relación entre la fibrosis avanzada y el DH, con ajuste según la edad en el momento de la biopsia, el sexo, la presencia de diabetes, el índice de masa corporal (IMC), la raza, el antecedente de hemorragia gastrointestinal o de sobrecarga de hierro, la historia menstrual, el consumo de alcohol, té y café y el aporte de hierro y de vitamina C.

Resultados

La muestra para el estudio abarcó 849 pacientes; en el 34.5% de ellos (n = 293) se comprobó depósito hepático de hierro; la mayoría era de sexo masculino. No se encontraron diferencias significativas en la edad entre los sujetos cDH y los pacientes sDH. Sin embargo, los pacientes cDH tuvieron un IMC más bajo (33.2 kg/m² en comparación con 34.9 kg/m² en los individuos sDH; p = 0.0002). Además, el DH fue más frecuente entre los pacientes no hispanos (36%) en comparación con los sujetos hispanos (25%; p = 0.04).

Los pacientes cDH en la biopsia hepática tendieron a tener enfermedad de mayor actividad y más avanzada, a juzgar por los niveles más altos de alanina aminotransferasa (ALT; p = 0.004), de bilirrubina total (p < 0.0001) y del tiempo de protrombina (p = 0.09), y por el menor recuento de plaquetas (p < 0.0001). Por el contrario, las alteraciones metabólicas -insulinemia y glucemia en ayunas, resistencia a la insulina (modelo HOMA) y fracciones de lípidos- fueron más desfavorables en los pacientes sDH. El colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad fue más alto en los sujetos sDH (p = 0.004), en tanto que los sujetos cDH tuvieron valores más altos de los parámetros férricos (hierro sérico, capacidad total de unión al hierro, ferritina y porcentaje de saturación de la transferrina; p < 0.0001 en todos los casos).

En el modelo de variables múltiples, el sexo masculino (odds ratio [OR]: 5.08; p < 0.0001), la mayor edad (OR: 1.02; p = 0.001) y el menor IMC (OR: 0.967; p = 0.009) se asociaron en forma independiente con la presencia de depósitos hepáticos de hierro. En las mujeres, la ausencia de períodos menstruales en los últimos 5 años también predijo la presencia de hierro en el hígado (OR: 1.57; p < 0.0001).

En el 7.4% de los pacientes sólo se encontraron DH en los hepatocitos; en el 10.7%, el depósito sólo fue en las células del SRE, mientras que en el 16.4% se comprobó un patrón mixto. Los pacientes cDH en el SRE tuvieron niveles más altos de ALT y de aspartato aminotransferasa y mayor resistencia a la insulina en el modelo de la homeostasis. Por el contrario, los parámetros bioquímicos en los sujetos cDH en las células hepáticas fueron semejantes a los observados en los sujetos sDH. Los individuos con un patrón mixto tuvieron valores intermedios o más cercanos a los que se registraron en los pacientes con depósito en el SRE. Los pacientes con un patrón mixto tuvieron la mayor acumulación de hierro según los niveles séricos de hierro, de la ferritina y la saturación de la transferrina. El porcentaje de hombres también fue mayor en este grupo (70%).

El índice de actividad de la EHNA (NAS) difirió sustancialmente entre los grupos: fue más alto en los pacientes con depósito en el SRE e inferior en los sujetos con depósito hepatocelular (NAS: 4.8 y de 4, respectivamente). Los pacientes cDH en el SRE tuvieron mayor fibrosis hepática (puntaje promedio: 1.9) respecto de los otros subgrupos (p = 0.006). Por el contrario, los pacientes con depósito hepatocelular tuvieron menor fibrosis en comparación con los otros grupos.

El porcentaje más alto de pacientes con la categoría más grave de cada parámetro histológico se registró en el grupo cDH en el SRE; lo opuesto se comprobó en los sujetos cDH en las células hepáticas. En los pacientes con depósito mixto, el porcentaje fue intermedio. Las diferencias entre los grupos fueron significativas para la fibrosis avanzada (p = 0.049), la inflamación portal (p = 0.002), la vacuolización de las células hepáticas (p = 0.006) y para la ENA (p = 0.007). En comparación con los pacientes con depósito hepatocelular, los pacientes cDH en el SRE tuvieron daño hepático más grave: fibrosis en estadio 3 o 4 (37% respecto de 19%; p = 0.01), inflamación lobular grado 2 a 3 (59% en comparación con 43%; p = 0.04), inflamación portal grado 2 (32% respecto de 10%; p = 0.001), vacuolización grado 2 (48% respecto de 24%; p = 0.002) y ENA (68% en comparación con 44%, p = 0.003). En cambio, la fibrosis avanzada fue menos frecuente en los sujetos con depósito exclusivo en las células hepáticas en comparación con los pacientes sDH, con un patrón mixto o con depósito en el SRE (19%, 27%, 29% y 37%, respectivamente). La fibrosis hepática avanzada fue significativamente más común en los pacientes con depósito en el SRE respecto de los sujetos con depósito hepatocelular o sDH (p = 0.01 y p = 0.055, respectivamente). La presencia de depósitos en el SRE (OR: 1.60; p = 0.015) y la intensidad de estos (OR: 2.15; p = 0.021) se asociaron en forma independiente con la fibrosis avanzada luego de considerar la edad en el momento de la biopsia, el sexo, la presencia de diabetes y el IMC.

Discusión

El estudio realizado en 849 adultos con EHNA revela nuevas asociaciones entre el patrón histológico de DH y los hallazgos histológicos. El DH en el SRE se asoció con enfermedad hepática más grave: mayor porcentaje de pacientes con patología avanzada, puntaje promedio mayor en la NAS, estadio más avanzado de fibrosis, niveles más altos de transaminasas y de bilirrubina total y menor recuento de plaquetas en comparación con los otros subgrupos. Por el contrario, el DH con un patrón hepatocelular se asoció con menor daño histológico, mientras que los sujetos con un patrón mixto tuvieron un daño hepático intermedio. Las mismas asociaciones fueron encontradas por otros investigadores en pacientes con hepatitis crónica por el virus C y con enfermedad hepática alcohólica.

La evaluación histológica centralizada efectuada por un comité de expertos y la aplicación de un sistema histológico estandarizado son algunas de las ventajas de la presente investigación, señalan los autores.

Los factores que determinan el patrón del DH son múltiples e incluyen, entre otros, la edad, el sexo y el IMC. En opinión de los autores, la intensidad del depósito y el patrón histológico también estarían relacionados con los mecanismos que regulan la concentración de hierro. En este contexto, la hepcidina cumpliría un papel importante. Es posible, añaden, que el DH en las células hepáticas sea secundario a una mayor absorción de hierro como consecuencia de una menor actividad de la hepcidina por mutaciones en los genes regulatorios. Por su parte, el DH en el SRE podría obedecer a un estado inflamatorio o a otros estímulos, aún no identificados. Los hallazgos del presente estudio avalaron las observaciones de trabajos previos que sugirieron que la sobrecarga de hierro en el hígado se relaciona con la producción de especies reactivas de oxígeno que ocasionan la oxidación de los lípidos y que estimulan diversas vías proinflamatorias, profibrogénicas y citotóxicas, principalmente mediante el factor de transcripción nuclear kappaB en las células de Kupffer (el componente principal del SRE). El depósito hepático de hierro también se asocia con la activación de las células estrelladas del hígado y con depósito de ciertos componentes de la matriz extracelular (colágeno tipo I y tipo III). La información en conjunto sugiere que los efectos localizados del hierro, especialmente en las células de Kupffer y en otras células del SRE, serían fundamentales en la progresión de la ENA. Un hallazgo particular del presente estudio fue la asociación inversa entre el DH en las células hepáticas y las variables que definen el síndrome metabólico, inclusive el IMC bajo y el índice HOMA de resistencia a la insulina. En opinión de los autores, estos individuos podrían representar una nueva forma de EHNA, independientemente de la presencia del síndrome metabólico, relacionada con el daño asociado con la citotoxicidad directa y con la formación de especies reactivas de oxígeno. Los hallazgos son de máxima importancia para el tratamiento clínico de los pacientes con ENA. El depósito hepático de hierro fue frecuente en esta población no seleccionada de pacientes; además, el depósito en el SRE parece un factor predictivo independiente de fibrosis más avanzada y de mayor gravedad histológica. La flebotomía es un procedimiento eficaz y seguro que se asocia con reducción de los niveles de la ferritina y de la ALT y con mejoría de la sensibilidad a la insulina, en los pacientes con EHNA.

En conclusión, los resultados del presente trabajo sugieren nuevas asociaciones entre el patrón histológico de depósito hepático de hierro en los pacientes con EHNA. Los estudios futuros sin duda serán de gran ayuda para comprender mejor los mecanismos que participan en el DH en el hígado y su papel en la progresión de la EHNA.

Especialidad: Bibliografía - Hematología