El Uso de Dosis Más Altas de Clopidogrel y de Aspirina No Produce Mejores Resultados en Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos

• AUTOR : Mehta S, Bassand J, Yusuf S
• TITULO ORIGINAL : Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes
• CITA : New England Journal of Medicine 363(10):930-942, Sep 2010
• MICRO : Si bien el clopidogrel y la aspirina son fármacos muy utilizados en pacientes con síndromes coronarios agudos, aún no existe un consenso en cuanto a su dosificación. El presente estudio demuestra que duplicar la dosis de clopidogrel y utilizar dosis altas de aspirina no reduce la incidencia de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en este tipo de pacientes.

Introducción

El clopidogrel y la aspirina son fármacos que se utilizan habitualmente en pacientes con síndromes coronarios agudos, así como en aquellos que requieren una intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, las dosis óptimas para estas indicaciones aún no han sido establecidas.

Recientes estudios han demostrado que duplicar la dosis de carga y de mantenimiento de clopidogrel lleva a una inhibición de la agregación plaquetaria más uniforme, más rápida y de mayor magnitud que la que se logra con la dosis estándar, por lo que se sugiere que esta estrategia podría lograr mejores resultados clínicos. Esta hipótesis coincide con los resultados de recientes ensayos clínicos que demostraron el beneficio de utilizar bloqueantes de los receptores de adenosina difosfato (ADP) más potentes (como prasugrel y ticagrelor) en comparación con las dosis estándar de clopidogrel.

Además, existen importantes variaciones geográficas en relación con la dosis óptima de aspirina para la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular: las normativas europeas recomiendan dosis bajas de aspirina (menores de 100 mg/día) luego de una ICP, mientras que las pautas de Estados Unidos recomiendan dosis mayores (entre 162 y 325 mg/día). Esta discrepancia refleja la falta de información derivada de ensayos aleatorizados que comparen las distintas dosis de aspirina. Asimismo, se ha sugerido que existe un incremento dependiente de la dosis en el riesgo de hemorragias asociado con esta sustancia.

En este contexto, se diseñó un estudio con el fin de determinar si duplicar la dosis de carga y de mantenimiento de clopidogrel es superior al régimen de dosis estándar y si la dosis más alta de aspirina (de 300 a 325 mg/día) es superior a la más baja (de 75 a 100 mg/día) en pacientes con síndromes coronarios agudos que deben ser sometidos a una estrategia invasiva temprana.

Métodos

Los participantes del estudio presentaban un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST o un infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Para ser seleccionados, los participantes debían tener cambios electrocardiográficos compatibles con isquemia o niveles elevados de los biomarcadores cardíacos. Como requerimiento adicional se tomó en cuenta la angiografía coronaria con indicación para ICP, la cual debía ser realizada lo más rápidamente posible, pero no más allá de las 72 horas posteriores a la distribución aleatoria. El incremento en el riesgo de hemorragias o la hemorragia activa fueron considerados criterios de exclusión, así como la presencia de alergia conocida al clopidogrel o a la aspirina.

Se trató de un estudio internacional, aleatorizado, con un diseño factorial de 2 por 2. En la primera parte del diseño factorial, a los pacientes se les asignó en forma aleatoria y a doble ciego un régimen de dosis doble de clopidogrel o un régimen de dosis estándar de este agente. En la segunda parte, los pacientes recibieron en forma aleatoria, pero abierta, una dosis alta de aspirina o una dosis baja. Inmediatamente después de la distribución aleatoria, pero antes de la angiografía coronaria, los pacientes del grupo de la doble dosis de clopidogrel recibieron una dosis de carga de 600 mg de la sustancia en el día 1, seguido de 150 mg en los siguientes 6 días. Los pacientes del grupo de la dosis estándar recibieron una dosis de carga de 300 mg en el día 1, seguida de 75 mg en los siguientes 6 días. A continuación, y hasta el día 30, ambos grupos recibieron 75 mg/día de clopidogrel como dosis de mantenimiento. También, todos los pacientes recibieron una dosis de carga de aspirina mayor de 300 mg en el día 1. A partir del día 2 y hasta el día 30, los que tenían asignada una dosis baja de aspirina recibieron entre 75 y 100 mg/día y los que tenían asignada una dosis alta recibieron entre 300 y 325 mg/día.

Todos los pacientes fueron sometidos a una angiografía temprana y, muchos de ellos, a una ICP, antes de transcurridas 72 horas luego de la distribución aleatoria. Se midieron los niveles de creatinina quinasa (CK), de la fracción MB de la CK y de troponina a las 4 y 8 horas de la aleatorización. En aquellos pacientes que fueron sometidos a una ICP, el nivel de CK y de la fracción MB de la CK fue medido inmediatamente antes del procedimiento y a las 2, 6 y 12 horas después.

El principal criterio evaluado fue la mortalidad de causa cardiovascular, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular (ACV), lo que sucediera primero, hasta el día 30. Como criterios secundarios se evaluó un factor compuesto por mortalidad de origen cardiovascular, infarto de miocardio, ACV e isquemia recurrente, así como los componentes individuales del criterio principal y la mortalidad por cualquier causa. En el subgrupo de pacientes sometidos a ICP se evaluó la presencia de trombosis de la prótesis endovascular. Por último, el principal criterio de seguridad fue la presencia de hemorragia grave.

Resultados

Un total de 25 086 pacientes participaron del estudio, de los cuales 17 263 fueron sometidos a una ICP. De aquellos en los que no se realizó este procedimiento, el 45% no presentaban enfermedad coronaria clínicamente significativa (es decir, arterias coronarias normales en la angiografía o lesiones que causan estenosis de menos del 70%), el 23.8% fueron sometidos a una cirugía de revascularización coronaria y el 31.2% no eran candidatos para ningún tipo de revascularización.

El criterio principal se presentó en el 4.2% de los pacientes del grupo tratado con doble dosis de clopidogrel a los 30 días, en comparación con un 4.4% en el grupo que recibió la dosis estándar. Este resultado es coherente con los de los criterios secundarios. La tasa de mortalidad por cualquier causa no difirió significativamente entre ambos grupos. Asimismo, tuvo lugar una hemorragia grave en el 2.5% de los pacientes del primer grupo, comparado con un 2.0% del segundo grupo. El uso de una doble dosis de clopidogrel no incrementó la incidencia de hemorragia fatal o intracraneal, como tampoco aumentó significativamente la incidencia de hemorragia asociada con la cirugía de revascularización coronaria. Igualmente, no se informaron casos de neutropenia en ninguno de los grupos tratados con clopidogrel.

El 4.2% de los pacientes que recibieron la dosis más alta de aspirina sufrieron alguno de los eventos definidos como criterio principal al día 30, en comparación con el 4.4% de los pacientes tratados con la dosis más baja de este fármaco. Los resultados de los criterios secundarios fueron coherentes con el del criterio principal. También, se observó una reducción nominalmente significativa en la isquemia recurrente aislada al utilizar la dosis más alta de aspirina. La mortalidad por cualquier causa se presentó en el 2.2% de los pacientes que recibieron mayor dosis de aspirina, en comparación con el 2.5% de los que recibieron menor dosis. Los grupos tratados con este fármaco no difirieron significativamente con respecto a la incidencia de hemorragias graves. Sin embargo, hubo un incremento nominalmente significativo en la incidencia de hemorragias leves en los participantes que recibieron la dosis más alta. Además, se observó un pequeño incremento en la incidencia de hemorragia gastrointestinal grave entre los pacientes que recibieron altas dosis de aspirina comparado con los que recibieron dosis bajas. Por último, en el subgrupo de pacientes que fueron sometidos a una ICP, la doble dosis de clopidogrel se asoció con una reducción significativa en la tasa de trombosis de la prótesis endovascular.

Discusión

El presente estudio ha demostrado que el uso de una dosis doble de clopidogrel durante 7 días no logró reducir la incidencia del criterio principal (mortalidad de origen cardiovascular, infarto de miocardio o ACV) a los 30 días, en comparación con la dosis estándar de la sustancia. En forma similar, se demuestra que las dosis más altas de aspirina no se asociaron con una reducción en la incidencia del mismo criterio a los 30 días en comparación con las dosis más bajas de este fármaco. Además, tampoco se observó una diferencia significativa en el criterio secundario compuesto para ninguna de las comparaciones de dosis evaluadas.

Asimismo, es probable que el riesgo de trombosis de la prótesis endovascular se reduzca con una inhibición plaquetaria más potente, por lo que el hecho de que una doble dosis de clopidogrel haya logrado disminuir significativamente la incidencia de este tipo de trombosis en el subgrupo de pacientes sometido a ICP coincide con lo esperado. La magnitud de la reducción encontrada en el presente ensayo es similar a la observada con otros bloqueantes de los receptores de ADP más potentes.

Si bien una semana de duración del tratamiento para la doble dosis de clopidogrel es un período relativamente corto, se eligió esta duración con el fin de optimizar la relación entre riesgo y beneficio, ya que se utilizó una dosis más alta durante el período de mayor riesgo y, al mismo tiempo, se minimizó la posibilidad de complicaciones hemorrágicas que se asocian con el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, el uso de una doble dosis de clopidogrel se vinculó con un incremento en el riesgo de hemorragias en comparación con la dosis estándar, aunque no hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias intracraneales, hemorragias asociadas con cirugía de revascularización o hemorragias fatales.

Con respecto a la aspirina, no se observó beneficio alguno con el uso de dosis superiores a los 75 a 100 mg/día en pacientes con síndromes coronarios agudos, pero tampoco hubo diferencias significativas entre las distintas dosis con respecto a la incidencia de hemorragias graves. En consecuencia, tanto el tratamiento con dosis altas como el tratamiento con dosis bajas de este fármaco durante los primeros 30 días parece asociarse con resultados aceptables en este tipo de pacientes.

Conclusión

En conclusión, en esta cohorte de enfermos con síndromes coronarios agudos que debían ser sometidos a una estrategia invasiva temprana no se encontró una diferencia significativa entre el régimen de doble dosis de clopidogrel de 7 días de duración y el régimen de dosis estándar con respecto al criterio principal (mortalidad de origen cardiovascular, infarto de miocardio o ACV). Tampoco se observó una diferencia significativa entre la dosis de 300 a 325 mg/día de aspirina y la de 75 a 100 mg/día en relación con este mismo criterio.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología