Asociación entre la Hiperactividad Dopaminérgica y la Esquizofrenia

• AUTOR : Seeman P
• TITULO ORIGINAL : All Roads to Schizophrenia Lead to Dopamine Supersensitivity and Elevated Dopamine D2 High Receptors
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(2):118-132, Abr 2011
• MICRO : La asociación entre la hiperactividad dopaminérgica y la esquizofrenia coincide con el aumento del nivel de receptores D2 en estado activo o D2 high en modelos de esquizofrenia efectuados en animales de experimentación.

Introducción y objetivos

La aparición de esquizofrenia se relaciona con diversos factores de riesgo: los genéticos incluyen una cantidad creciente de mutaciones y variaciones genéticas, en tanto que los factores de riesgo no genéticos se asocian con infecciones fetales, daño cerebral, anoxia al nacer, abuso de drogas y estrés psicosocial, entre otros. No obstante, no es posible definir la asociación causal entre los factores de riesgo y la enfermedad. A pesar de la existencia de factores heterogéneos de riesgo, la clínica de la enfermedad generalmente es similar; por lo tanto, es posible que los factores causales se manifiesten mediante una vía final común.

El presente artículo se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la supersensibilidad dopaminérgica que presentan los pacientes esquizofrénicos y, en segundo lugar, se evaluó la relación entre el estado funcional activo de los receptores D2 y la supersensibilidad a la dopamina en modelos de esquizofrenia.

Resultados

Biomarcadores de esquizofrenia: supersensibilidad dopaminérgica

La supersensibilidad a las drogas con acción de tipo dopaminérgica, como las anfetaminas y otros psicoestimulantes, es un marcador biológico de esquizofrenia. La administración de este tipo de agentes empeora el cuadro psicótico, aun en pacientes que reciben antipsicóticos. Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina de las terminales neuronales y su efecto podría vincularse con la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos postsinápticos. Puede sugerirse que el efecto de las drogas con acción dopaminérgica se vincula con la estimulación de los receptores dopaminérgicos postsinápticos, en especial los de tipo D2.

Comparación entre los receptores D2, D3 y D4

Los receptores dopaminérgicos existentes incluyen los subtipos D1, D2, D3, D4 y D5. El receptor D2 es el más importante desde el punto de vista clínico, ya que sobre él actúan las drogas antipsicóticas y antiparkinsonianas. De hecho, la potencia de los antipsicóticos se relaciona con su afinidad por los receptores D2. En cambio, la concentración de antipsicóticos necesaria para bloquear los receptores D1 y D5 es demasiado elevada y no se encuentra dentro del rango terapéutico. Los receptores D3 y D4 tampoco son relevantes desde el punto de vista clínico, dado que no constituyen un blanco de acción para los antipsicóticos. Es decir, los receptores D2 son los únicos que se encuentran ocupados en una proporción significativa ante la administración de dosis terapéuticas de antipsicóticos. Es más, la dosis de cada antipsicótico generalmente se define según su afinidad por los receptores D2. La potencia de acción sobre los receptores D2 y D4 en general es similar para todas las drogas antipsicóticas, con excepción de la clozapina, que posee una potencia 10 veces mayor sobre los receptores D4. Dada la importancia de los receptores D2 respecto del mecanismo de acción de los antipsicóticos y los antiparkinsonianos, debe considerarse si tienen alguna propiedad vinculada con la supersensibilidad a la dopamina en caso de esquizofrenia.

Relación entre la supersensibilidad a la dopamina y los receptores D2

En caso de esquizofrenia existe un aumento moderado del nivel de receptores D2. Más allá de la densidad de estos receptores, es importante evaluar si su funcionamiento se encuentra elevado en pacientes esquizofrénicos. Los receptores D2 con un estado funcional activo se definen como D2^high. La unión de la dopamina a los receptores D2^high tiene lugar en concentraciones inferiores en comparación con la unión a los receptores inactivos; no obstante, la afinidad de los antipsicóticos no varía según el estado de los receptores D2.

En modelos de psicosis efectuados en animales de experimentación puede apreciarse un aumento del nivel de receptores D2^high que coincide con la supersensibilidad conductual a los receptores dopaminérgicos y con el aumento del nivel de los receptores D2^high en el estriado; en cambio, en ausencia de supersensibilidad conductual tampoco se observa el aumento de la proporción de receptores D2^high.

Los modelos de supersensibilidad dopaminérgica y el aumento del nivel de receptores D2^high realizados en animales de experimentación pueden tener lugar ante la deleción de genes no vinculados con el sistema dopaminérgico. Estos genes incluyen los que codifican para el receptor GABAB1 y para la proteinquinasa A RIIbeta, entre otros. En cambio, la deleción de otros genes, como el que codifica para los receptores de adenosina A2A, puede generar subsensibilidad dopaminérgica. De igual modo, la deleción del gen que codifica para los receptores glutamatérgicos metabotrópicos tipo 5 (mGluR5) no resulta en supersensibilidad.

El aumento del nivel de los receptores D2^high en modelos de psicosis efectuados en animales de experimentación es sistemático. Estos receptores parecen un sitio de convergencia para las vías vinculadas con la etiopatogenia de la psicosis. Asimismo, los factores de riesgo y los genes cuya afectación resulta en supersensibilidad dopaminérgica aumentarían la probabilidad de psicosis. Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de evaluar el nivel de receptores D2^high en los seres humanos. No obstante, la existencia de estados D2^high en los seres humanos no fue definida con claridad. Por ejemplo, en algunos estudios no pudieron detectarse sitios D2^high en cultivos de células intactas pero sí en células homogeneizadas. Los resultados de estudios in vivo al respecto, efectuados mediante tomografía por emisión de positrones, fueron heterogéneos. El autor sugiere que los sitios D2^high representan el estado funcional de los receptores D2 en el sistema nervioso central. De todos modos, aún es necesario detectar los receptores D2^high en seres humanos.

La etiología de la psicosis es múltiple

De acuerdo con la información disponible, la aparición de psicosis resulta de múltiples vías que convergen en los receptores D2^high, es decir, existen causas y genes múltiples asociados con la esquizofrenia, y el aumento de los receptores D2^high parece necesario para la aparición de psicosis; no obstante, este aumento no sería suficiente para la expresión clínica completa de la enfermedad. Por ejemplo, los hermanos mellizos de los pacientes esquizofrénicos pueden tener niveles elevados de receptores D2 y no presentar la enfermedad. De todos modos, el aumento del nivel de receptores D2 se considera un biomarcador pronóstico y de evolución en pacientes que cursan un primer episodio psicótico. Según los resultados de un estudio reciente, el aumento de la expresión de receptores D2 en el estriado de animales de experimentación resulta en déficit cognitivo; por lo tanto, este aumento podría vincularse tanto con los síntomas positivos como con los síntomas negativos de la esquizofrenia.

Discusión

Es posible indicar una asociación entre la hiperactividad dopaminérgica y la esquizofrenia. Esta asociación coincide con el aumento del nivel de receptores D2^high en modelos de esquizofrenia efectuados en animales de experimentación. En primer lugar, el tratamiento antipsicótico genera disminución de la neurotransmisión dopaminérgica vinculada con el bloqueo D2. Por su parte, el bloqueo D2 es un mecanismo de acción compartido por los antipsicóticos con diferente nivel de selectividad. Además, la ocupación de los receptores D2 generada por la gran mayoría de los antipsicóticos varía entre el 60% y el 80%; en cambio, la ocupación de los receptores D3 y D4 por parte de los antipsicóticos es variable y asistemática.

El bloqueo D2 se asocia con parkinsonismo, en tanto que el bloqueo de receptores serotoninérgicos 5-HT₂ y la estimulación de receptores serotoninérgicos 5-HT₁ generado por los antipsicóticos podrían aliviar este efecto adverso. Sin embargo, los resultados de diferentes estudios permiten destacar la importancia de la velocidad de disociación de los receptores D2. Concretamente, la frecuencia baja de parkinsonismo se asoció con el aumento de la velocidad de disociación entre el antipsicótico y los receptores D2. Esto tiene lugar ante la administración de drogas como la clozapina, la quetiapina o la amisulpirida. A pesar de la disociación rápida, la mejoría sintomática generada por los antipsicóticos no se ve afectada.

Los resultados de estudios post mortem permiten indicar que el nivel de receptores D2 se encuentra elevado en individuos esquizofrénicos. No obstante, la realización de estudios in vivo no permitió apreciar esta elevación. Esta heterogeneidad de hallazgos no anula la validez de la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. Más aún, algunos autores hallaron aumento del nivel de receptores D2 en individuos sin antecedente de tratamiento antipsicótico. Según el investigador, es necesario contar con estudios que permitan detectar el aumento del nivel de receptores D2^high en pacientes esquizofrénicos. Un hallazgo que apoya la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia señala la supersensibilidad a los efectos dopaminérgicos de drogas como las anfetaminas observada en individuos esquizofrénicos.

Dado que se halló una mejoría de los síntomas de esquizofrenia ante la administración de un agonista glutamatérgico, se sugiere la existencia de vías no dopaminérgicas vinculadas con la etiología de la esquizofrenia. De todos modos, este agonista también posee afinidad por los receptores D2^high, lo que permite sugerir un efecto agonista similar al observado ante la administración de aripiprazol. El tratamiento antipsicótico puede generar discinesias tardías, supersensibilidad dopaminérgica y psicosis. Finalmente, se observó una asociación entre este tratamiento y la disminución del nivel de receptores D2^high.

Conclusión

La supersensibilidad dopaminérgica y el aumento del nivel de receptores D2^high es la vía final común de diferentes mecanismos vinculados con la etiología de la esquizofrenia. La administración de antipsicóticos mejora el cuadro clínico y puede revertir la elevación del nivel de estos receptores; no obstante, su administración a largo plazo también puede acentuar la supersensibilidad dopaminérgica. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar el papel de los receptores D2^high y de su desensibilización durante los primeros estadios de la psicosis, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría