Ventajas Asociadas con la Disminución de la Frecuencia de las Dosis de Litio

• AUTOR : Malhi GS, Tanious M
• TITULO ORIGINAL : Optimal Frequency of Lithium Administration in the Treatment of Bipolar Disorder: Clinical and Dosing Considerations
• CITA : CNS Drugs 25(4):289-298, Abr 2011
• MICRO : En la práctica clínica no existe un estabilizador del estado de ánimo ideal; no obstante, el litio tiene buen perfil de acción y, además, una función protectora ante el suicidio. La disminución de la frecuencia de las dosis de este fármaco puede brindar ventajas en términos de tolerabilidad y cumplimiento terapéutico.

Introducción y objetivos

Los estabilizadores del estado de ánimo (EEA) se emplean para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar (TBP). Por definición, los EEA son eficaces para el tratamiento de los episodios agudos maníacos y depresivos y efectivos para prevenir las recurrencias. Además, el EEA ideal debería permitir un funcionamiento óptimo y tener efectos adversos mínimos. En la práctica clínica no existe una droga que cumpla con todos los requerimientos mencionados; no obstante, el litio es un EEA con buen perfil de acción que tiene una función protectora ante el suicidio. Esta droga permite aliviar los síntomas maníacos y depresivos agudos pero su inicio de acción es lento. Una vez que mejora el cuadro agudo, el litio es eficaz para prevenir las recaídas maníacas y depresivas. Su eficacia también tiene lugar en combinación con otros EEA y se emplea en combinación con los antidepresivos. A pesar del empleo generalizado del litio, su mecanismo de acción no es conocido con precisión; además, se discute cuál es la mejor estrategia para dosificar la droga.

El objetivo del presente artículo fue evaluar las estrategias de dosificación del litio para el tratamiento de los pacientes con TBP. Con este fin se llevó a cabo una búsqueda de información en las bases de datos Medline, Embase y PsycINFO.

Perfil clínico del litio

El litio es una droga eficaz y bien tolerada por los pacientes bipolares. La eficacia de la monoterapia con litio en caso de manía aguda fue demostrada en diferentes estudios. De hecho, la droga es una opción de primera línea para el tratamiento de los pacientes maníacos. Debe considerarse que el efecto antimaníaco puede demorar entre 6 y 10 días en aparecer, motivo por el cual generalmente el litio se administra en combinación con otra droga. La información sobre la utilidad del litio en caso de depresión aguda es menos concluyente. En la práctica clínica se prefiere el empleo de agentes alternativos, ya que la monoterapia con litio puede demorar entre 6 y 8 semanas para demostrar su efecto antidepresivo.

La eficacia del litio para prevenir la manía, la depresión y el suicidio está demostrada. El comienzo del tratamiento con litio debe ser temprano con el fin de favorecer una evolución óptima a largo plazo. De acuerdo con los resultados del estudio Bipolar Affective Disorder Lithium/Anticonvulsant Evaluation (BALANCE), la interrupción abrupta del tratamiento con litio durante la terapia de mantenimiento se asocia con la recurrencia sintomática en hasta el 80% de los casos. A diferencia de los episodios maníacos y depresivos típicos, los episodios mixtos y el ciclado rápido son difíciles de tratar. En estos casos, el empleo de litio puede disminuir la gravedad sintomática en forma moderada y se recomienda el empleo concomitante de antipsicóticos.

Características farmacológicas del litio

La molécula de litio es hidrosoluble y no se une a las proteínas plasmáticas. Luego de su administración por vía oral, este fármaco es absorbido en forma rápida. Esta absorción se encuentra modificada por la presencia de alimentos. El pico plasmático tiene lugar luego de una a 3 y 4 a 12 horas de administración de la formulación de liberación inmediata o prolongada, respectivamente. El pico de concentración cerebral se alcanza 24 horas luego. La excreción del litio tiene lugar por vía renal en ausencia de metabolismo hepático. La droga es filtrada en el glomérulo y reabsorbida en un 80% en el túbulo proximal. La afectación de la excreción renal de litio puede resultar en un aumento de su concentración hasta alcanzar niveles tóxicos. Por este motivo es fundamental la evaluación de la función renal del paciente.

Las formulaciones del litio consisten en diferentes sales con características similares en términos de volumen de distribución, vida media y biodisponibilidad; no obstante, el cloruro y el sulfato de litio alcanzan el pico plasmático antes que el carbonato de litio, ya que este último es menos soluble y se absorbe más lentamente. Además, existen formulaciones de liberación inmediata y prolongada.

El litio genera efectos adversos agudos y crónicos. Los cuadros más frecuentes son transitorios e incluyen los trastornos gastrointestinales, la fatiga, la polidipsia, la poliuria y el temblor fino de reposo. En general, estos cuadros aparecen al inicio del tratamiento o ante el aumento brusco de la concentración de la droga. A largo plazo y con una frecuencia baja pueden observarse efectos adversos graves, como el hipotiroidismo, la insuficiencia renal, la diabetes insípida y la afectación cardíaca y cognitiva.

La toxicidad del litio puede ser aguda o crónica. En el primer caso, la concentración plasmática es elevada y los síntomas son relativamente leves. En caso de intoxicación crónica, la concentración de litio puede ser baja en presencia de diferentes síntomas clínicos. El tratamiento inmediato de la intoxicación puede prevenir cuadros graves y generalmente tiene lugar mediante el aumento de su depuración renal.

Dosificación del litio

De acuerdo con las recomendaciones vigentes, durante la terapia de mantenimiento, la litemia debe variar entre 0.6 y 1 mmol/l. Si bien este valor puede alcanzar 1.2 mmol/l durante el tratamiento de los síntomas agudos, es fundamental evaluar la aparición de toxicidad, ya que el litio tiene un índice terapéutico bajo. La monitorización de la litemia se complica aún más si se considera la recomendación de dividir la dosis diaria con el fin de evitar el aumento brusco de la concentración plasmática. No obstante, en estudios recientes se sugirió que la administración de una toma diaria de litio puede resultar útil y brindar ventajas en términos de cumplimiento terapéutico y daño renal.

En pacientes sin antecedentes de tratamiento con litio, el UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda mantener la litemia entre 0.6 y 0.8 mmol/l. En cambio, la American Psychiatric Association (APA) sugiere titular la dosis hasta alcanzar una litemia de 0.5 a 1.2 mmol/l. En todo momento se debe evaluar la tolerabilidad y seguridad del tratamiento. Durante la fase de mantenimiento, la APA sugiere mantener litemias de 0.4 a 0.6 mmol/l, aunque una concentración de 0.8 a 1 mmol/l parece resultar más eficaz para lograr el control sintomático. El NICE sugiere alcanzar litemias de mantenimiento de 0.6 a 0.8 mmol/l y, ante la recurrencia sintomática, aumentar la dosis hasta llegar a una litemia de 0.8 a 1 mmol/l. Finalmente, la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments recomienda que la litemia durante la fase de mantenimiento sea de 0.8 a 1 mmol/l. Lo antedicho permite apreciar que la información disponible es heterogénea. Los autores consideran que el mantenimiento de concentraciones plasmáticas bajas, con el fin de evitar la toxicidad del litio, es más importante que la supuesta ventaja de emplear dosis mayores.

Como ya se mencionó, la dosis diaria de litio debería dividirse en varias tomas. En teoría, esta práctica permite disminuir el pico plasmático y, en consecuencia, la probabilidad de efectos adversos, y evitar la disminución acentuada de la litemia y la reaparición de los síntomas. En la práctica clínica no se hallaron diferencias entre ambos esquemas de dosificación en términos de tolerabilidad y eficacia; esto podría deberse a que la cantidad de la dosis no modifica las propiedades farmacocinéticas del litio y ambos esquemas se asocian con el mantenimiento de una litemia terapéutica. En pacientes ancianos, la disminución de la depuración renal de la droga requerirá el empleo de dosis menores con el fin de prevenir la toxicidad.

Debe considerarse que el efecto terapéutico del litio tiene lugar en el sistema nervioso central y es allí donde importará su concentración en términos de eficacia y tolerabilidad. Entonces, a la hora de comparar esquemas de dosificación de litio es importante tener en cuenta tanto la concentración plasmática como la concentración en el tejido cerebral. Es posible que la administración de una dosis diaria de litio sea suficiente para mantener una concentración cerebral adecuada durante la fase de mantenimiento, ya que la vida media de la droga en el tejido neural es más prolongada. Esto también favorece la acumulación y la toxicidad del fármaco. Otra consideración a destacar es que la administración de litio a largo plazo se asocia con riesgo de daño renal permanente. El empleo de dosis únicas de la droga induce un nivel menor de poliuria que la administración de dosis múltiples, lo que podría favorecer el cumplimiento terapéutico y la integridad del nefrón.

Existe consenso sobre el beneficio de administrar una sola toma de litio en presencia de un nivel adecuado de tolerabilidad. Las ventajas de este esquema se vinculan con la disminución de la probabilidad de efectos adversos relacionados con el pico de concentración, de la cantidad de efectos adversos y del riesgo de afectación glomerular. A esto se suma la mejoría del cumplimiento terapéutico y, en consecuencia, de la prevención de recurrencias.

La administración de litio día por medio puede tener ciertos beneficios vinculados con la disminución de los efectos adversos y del riesgo de daño renal; no obstante, también se asocia con el aumento del riesgo de recurrencias. Los resultados de un estudio permiten indicar que la administración de litio día por medio puede permitir el mantenimiento de una litemia adecuada sin modificar el cuadro clínico, aunque la comparación directa entre ambos esquemas terapéuticos resultó en un nivel mayor de recaídas, un período menor hasta la aparición de recaídas y un porcentaje más bajo de pacientes eutímicos en el grupo que recibió litio día por medio en comparación con el grupo tratado con esta droga todos los días. De hecho, la administración de litio día por medio se asoció con un riesgo de recaídas 3 veces mayor que el empleo de la droga en forma diaria. En otro estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud se concluyó que la administración de litio día por medio no afecta significativamente la eficacia de la droga para prevenir nuevos episodios. En este caso, no se observaron diferencias entre ambos esquemas terapéuticos en términos de efectos adversos. De todos modos, los estudios mencionados no fueron realizados con el objetivo de evaluar la dosificación del litio y la consideración de los ensayos que fueron realizados con este fin no permite indicar ventajas ante la administración día por medio. Es posible que lo más importante en este contexto sea la concentración plasmática alcanzada de litio, sin importar el esquema aplicado de dosificación.

Conclusión

La terapia de mantenimiento con litio es útil en caso de TBP. La eficacia de la droga es acentuada en presencia de episodios de afectación del estado de ánimo separados por períodos de remisión. No obstante, su administración a largo plazo se encuentra limitada por cuestiones vinculadas con el cumplimiento terapéutico y por el riesgo de toxicidad renal. La disminución de la frecuencia de las dosis de litio parece útil para superar estas limitaciones.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría