Analizan la Utilidad de la Terapia Antiagregante Plaquetaria Triple en los Síndromes Coronarios Agudos

• AUTOR : Valgimigli M, Minarelli M
• TITULO ORIGINAL : Triple Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndromes
• CITA : Drugs 71(13):1703-1719, 2011
• MICRO : La estrategia de terapia antiagregante triple podría favorecer a muchos pacientes que presentan síndromes coronarios agudos.

El papel de la actividad de las plaquetas en el síndrome coronario agudo

Después de una lesión epicárdica, la generación de un trombo intravascular implica, en primer lugar, la adhesión, activación y agregación de las plaquetas para formar el tapón plaquetario y, luego, la activación de la cascada de coagulación, lo cual produce la estabilización de los trombos. Durante el primer proceso, las plaquetas se adhieren a los factores expuestos en la superficie de la placa, en una reacción mediada por la glucoproteína (GP) Ib y el factor de von Willebrand (FVW). Una vez adheridas, las plaquetas se activan y degranulan, estimulando la liberación de adenosina difosfato (ADP), tromboxano A₂, FVW y otros factores. La vasoconstricción local restringe aún más el flujo de sangre, lo que refuerza los efectos del trombo sobre la perfusión miocárdica. La actividad de las plaquetas desempeña un papel importante en la formación de trombos, que son el desencadenante principal del síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (SCA-SEST) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM-EST). Por ejemplo, el aumento del grado de activación de las plaquetas ha sido involucrado en la evolución adversa de los pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

La inhibición de la actividad plaquetaria en el SCA

Las estrategias para inhibir la agregación plaquetaria incluyen el uso de agentes por vía oral (aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) o endovenosa (abciximab, tirofibán, eptifibatide). La aspirina es el antiagregante plaquetario para administración oral más antiguo; inhibe de forma permanente la ciclooxigenasa 1, con lo cual reduce la liberación de tromboxano A₂, un agonista de la agregación plaquetaria. El clopidogrel es una tienopiridina que inhibe la agregación plaquetaria mediante el bloqueo de los receptores ADP/P2Y12. Actualmente, se recomienda que los pacientes con SCA-SEST, que serán sometidos a una reperfusión precoz, reciban clopidogrel junto con aspirina con una dosis de carga mínima de 300 mg. Por su parte, el prasugrel es similar al clopidogrel, ya que es un profármaco que requiere la metabolización por parte del sistema enzimático citocromo pero, a diferencia del clopidogrel, el prasugrel requiere un solo paso metabólico, lo que supone mayor eficacia y mayor predictibilidad de la inhibición plaquetaria. Por otro lado, el ticagrelor, el agregado más reciente al arsenal antiagregante plaquetario por vía oral, es un antagonista reversible del receptor de ADP que produce una inhibición más rápida y consistente de los receptores P2Y12 que el clopidogrel.

La GP IIb/IIIa es la más abundante en la superficie plaquetaria. Aproximadamente el 70% de los complejos GP IIb/IIIa se distribuyen en la superficie de la plaqueta, mientras que los receptores restantes permanecen ocultos. Después de la activación plaquetaria, el número de GP IIb/IIIa presentes en la superficie de la célula aumenta de forma exponencial; por lo tanto, esta GP actúa como un componente crucial de la vía de la agregación plaquetaria. Los inhibidores de la GP IIb/IIIa (IGP) previenen la agregación plaquetaria mediante el bloqueo selectivo de la GP IIb/IIIa, lo que impide la unión del fibrinógeno. Estos se consideran los inhibidores plaquetarios más potentes y han demostrado beneficios clínicos significativos en pacientes con SCA-SEST y con IAM-EST que fueron sometidos a una ICP. Los tres IGP aprobados hasta el momento son el abciximab, el eptifibatide y el tirofibán.

La terapia antiagregante plaquetaria triple

Existen diversas vías redundantes que median la activación y la agregación plaquetarias. Los antiagregantes plaquetarios disponibles en la actualidad tienden a inhibir una sola de estas vías, que varía de acuerdo con el agente empleado. La aspirina regula la formación de tromboxano, en tanto que otros agentes, como la ticlopidina, el clopidogrel, el prasugrel y el ticagrelor, controlan la actividad del receptor ADP/P2Y12. Por su parte, con los IGP la inhibición se produce luego, lo cual anula la vía final común. Por lo tanto, si se inhibe la unión del fibrinógeno a los receptores GP IIb/IIIa, se puede impedir la agregación plaquetaria independientemente del tipo y el grado de activación y del agonista activador de las plaquetas.

A los efectos de esta revisión, el término «terapia antiagregante plaquetaria triple», con respecto al SCA, se refiere al uso combinado de aspirina, un bloqueante de los receptores ADP/P2Y12 y un IGP.

Los resultados de los ensayos clínicos acerca del uso de la terapia antiagregante plaquetaria triple en pacientes con SCA

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica de los ensayos clínicos publicados utilizando PubMed con el objetivo de identificar los estudios que evaluaron el agregado de un IGP a la terapia antiagregante plaquetaria dual (que incluía el uso de aspirina más clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). Los criterios de inclusión fueron ensayos controlados con placebo, enfocados en evaluar el efecto del agregado de un IGP a la terapia antiagregante plaquetaria dual con aspirina y clopidogrel, prasugrel o ticagrelor en individuos con SCA (IAM-EST o SCA-SEST) o en pacientes de alto riesgo, que eligen ser sometidos a una ICP. Los investigadores encontraron 5 ensayos que cumplieron con estos criterios de inclusión.

Los resultados destacan la ventajas de la utilización de la terapia antiagregante plaquetaria triple en pacientes con IAM-EST tratados con aspirina y clopidogrel en altas dosis. La ventaja que ofrece el agregado de abciximab a la terapia dual depende del tiempo. Los pacientes tratados en forma relativamente temprana (< 360 minutos) obtuvieron beneficios en relación con el tamaño del infarto respecto de los sujetos que concurrieron más tarde a la consulta, en quienes los resultados del tratamiento fueron neutrales o incluso perjudiciales. Los expertos concluyen señalando que mientras más temprano se administren los IGP, mayor será la posibilidad de tener un impacto en el tamaño del infarto y en la evolución clínica consiguiente.

Como el clopidogrel tarda varias horas en surtir efecto, especialmente en pacientes con IAM-EST, la decisión final de administrar IGP o no hacerlo debe basarse en el momento de la intervención y el perfil de riesgo de sangrado del paciente, en lugar de si se administró clopidogrel. Los autores afirman que en pacientes en quienes no se puede salvar tejido miocárdico, los IGP tendrán muchas repercusiones sobre la tasa de mortalidad, por lo que estos agentes deben ser dirigidos a los sujetos que se presentan precozmente a la consulta luego del inicio de los síntomas.

En cuanto a los SCA-SEST, una serie de ensayos clínicos determinó que la terapia antiagregante plaquetaria triple tiene efectos positivos y, en consecuencia, los investigadores apoyan las recomendaciones sobre el uso de IGP en pacientes con mayor riesgo de eventos isquémicos. De todos modos, en esta población el riesgo isquémico también influye en la eficacia de los IGP.

La terapia antiagregante plaquetaria triple en la ICP electiva

En los pacientes que serán sometidos a una ICP electiva sólo se recomienda la antiagregación doble, dado que en la actualidad los datos disponibles no avalan el uso de IGP de rutina en esta población. Sin embargo, la utilización de la terapia antiagregante plaquetaria triple puede ofrecer un beneficio para ciertos subgrupos que optan por la ICP, en particular, para los que responden poco a la aspirina o al clopidogrel.

Los resultados de un análisis validaron la teoría que señala que del total de pacientes elegibles para ICP, sólo aquellos que presentan riesgo elevado de isquemia pueden beneficiarse con la terapia antiagregante triple. En este estudio, la variable compuesta de muerte, IAM e ictus evaluada en el término de un año fue significativamente mayor en los pacientes que tuvieron una respuesta reducida respecto de los que respondieron bien a la terapia (15.8% frente a 8.6%, p = 0.002). Además, en el análisis multivariado, la mala respuesta al clopidogrel resultó ser un predictor independiente de estos eventos en un año (hazard ratio: 1.20; p < 0.01).

El efecto sinérgico del clopidogrel y los IGP

Un metanálisis llevado a cabo para determinar el efecto del tirofibán en 3 432 pacientes sometidos a una ICP mostró que el empleo este fármaco se asoció con la disminución significativa de la mortalidad (odds ratio [OR]: 0.56; p = 0.02) y  la incidencia combinada de muerte o IAM (OR: 0.61) a 30 días.

En un esfuerzo por determinar si efectivamente el clopidogrel puede mitigar el efecto de un IGP, se realizó una evaluación independiente dentro de ese metanálisis en la cual se compararon los resultados de la terapia antiagregante triple con los observados en los pacientes  tratados con aspirina y tirofibán. En el primer grupo se verificó una reducción del 50% de la mortalidad (número necesario de pacientes a tratar [NNT]: 77), mientras que en el segundo grupo la mortalidad fue del 44% (NNT: 100) en los pacientes tratados con aspirina y clopidogrel. Los pacientes del grupo no tratado con clopidogrel tuvieron una reducción del 31% en la variable combinada de muerte o IAM (NNT: 40), mientras que en los sujetos que recibieron la terapia triple, esta reducción fue del 39% (NNT: 16). Por lo tanto, los expertos afirman que la administración de clopidogrel, previa al uso de IGP, no produce efectos perjudiciales para los pacientes.

En el tratamiento de los pacientes con SCA-SEST, el clopidogrel y los IGP podrían constituir una estrategia sinérgica para prevenir las complicaciones isquémicas en lugar de ser tratamientos alternativos y mutuamente excluyentes. El mecanismo de acción se basaría en el impedimento de la activación y agregación plaquetaria, aunque incluso en presencia de bloqueos completos podría producirse una activación residual de plaquetas que contribuya a la formación de trombos.

Conclusiones

En los pacientes con SCA, la actividad de las plaquetas depende de diversas vías que estimulan la activación y agregación de las plaquetas y favorecen el proceso inflamatorio. Por lo tanto, una estrategia que incluya múltiples agentes antiagregantes plaquetarios puede ofrecer mecanismos complementarios esenciales para garantizar que estas vías estén bloqueadas y optimizar los resultados clínicos. El agregado de IGP a la terapia antiagregante plaquetaria dual se asocia con un beneficio significativo tanto en los pacientes con SCA que son sometidos a una ICP como en los pacientes de alto riesgo con SCA-SEST o IAM-EST. Además, la comprobación del efecto sinérgico entre los IGP y el clopidogrel confirma la hipótesis de que los IGP siempre deben ser administrados de forma concomitante con un agente antiagregante plaquetario por vía oral, además de la aspirina. Sin embargo, a pesar de haberse demostrado que los beneficios de la terapia antiagregante triple superan los riesgos en los pacientes con SCA sometidos a una ICP, la selección del paciente es fundamental, ya que ciertos factores pueden afectar la eficacia de los IGP en sujetos que recibieron la doble terapia por vía oral. Por lo tanto, antes de considerar la terapia antiagregante plaquetaria triple, debe realizarse una evaluación cuidadosa de cada caso particular.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología