Investigan la Eficacia de los Inmunoestimulantes para la Prevención de la Infección Respiratoria en Niños

• AUTOR : Del-Rio-Navarro B, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge J
• TITULO ORIGINAL : Inmunoestimulantes para la Prevención de la Infección Respiratoria en Niños
• CITA : Biblioteca Cochrane Plus Nº 4, 2008
• MICRO : El uso de inmunoestimulantes podría reducir la incidencia de infección respiratoria en la población pediátrica.

Introducción

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son la principal causa de morbilidad en los países desarrollados y constituyen el 20% de las consultas médicas, el 30% de los días perdidos de trabajo y el 75% de las prescripciones de antibióticos. Solamente en el año 2000 murieron 1.9 millón de niños en todo el mundo a causa de IRA. Además, las IRA son responsables de la mayoría de los días de ausentismo escolar por enfermedad y el ausentismo laboral de los padres. Los factores de riesgo de las IRA en la niñez incluyen la asistencia a guarderías, el hacinamiento, el contacto con hermanos mayores, el sexo masculino, el tabaquismo en el hogar y la ausencia de lactancia materna.

Las estrategias principales para evitar la muerte y la discapacidad relacionadas con las IRA residen en prevenir estas infecciones y asegurar el tratamiento precoz con antibióticos cuando está indicado. Las medidas preventivas no específicas de las IRA, estudiadas en los ensayos clínicos, incluyen métodos de higiene general en los niños que asisten a guarderías, la administración de suplementos nutricionales -como la vitamina A en los niños desnutridos, de vitamina C en los niños sanos y desnutridos y de oligoelementos en los niños desnutridos y susceptibles- y también la administración preventiva de antibióticos, gammaglobulinas o inmunoestimulantes (IE) de diferentes fuentes.

El mecanismo real de los IE no está del todo claro. Hasta 2008 sólo se conocían los mecanismos de acción de dos IE sintéticos, el tucaresol y el imiquimod. El mecanismo del tucaresol consiste en formar un complejo sobre la superficie de los linfocitos T que facilita su activación. El imiquimod y otras moléculas relacionadas se unen al receptor de los productos bacterianos para activar el mecanismo de defensa inespecífica y promover la respuesta inmunitaria innata, que es responsable de los mecanismos tempranos de defensa contra la infección; por ejemplo, la fagocitosis y neutralización de las bacterias que ingresan al organismo.

La mayoría de las IRA es causada por diversos virus; por consiguiente, no es práctico tener una vacuna para cada posible agente patógeno. Los IE pueden proporcionar una opción a las vacunas para prevenir las IRA, pero la eficacia de estos fármacos es discutible. Las pruebas de seguridad y eficacia de este enfoque son escasas y hay pocos ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo para esta clase de productos.

El objetivo de este trabajo fue realizar una revisión sistemática para evaluar la seguridad y la eficacia del uso de los IE, en comparación con placebo, en los niños para evitar las IRA. Los parámetros de interés fueron la frecuencia de estas infecciones y los efectos adversos informados.

Materiales y métodos

Se incluyeron ensayos controlados, aleatorizados o cuasi aleatorizados. Los participantes fueron niños y adolescentes de 6 meses a 18 años. Se excluyeron los ensayos que permitieron la participación de pacientes con asma, alergia y atopía o enfermedades respiratorias crónicas. Las intervenciones evaluadas consistieron en el uso de un IE administrado por cualquier vía para prevenir las IRA.

El objetivo primario de la evaluación fue el número de IRA que presentaron los niños durante el período de estudio. Los objetivos secundarios abarcaron el porcentaje de IRA y la incidencia de eventos adversos.

Se realizaron búsquedas en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y en las bases de datos Cochrane Library, Medline, Embase, Pascal, SciSearch e IPA. También se buscaron los estudios en el sitio web de registro de ensayos metaRegister of Controlled Trials. No hubo restricciones de idioma.

La búsqueda electrónica produjo 759 referencias. De las obtenidas se identificaron 88 estudios como potencialmente elegibles. Luego de aplicar los criterios de exclusión, se dispuso de 58 ensayos clínicos controlados con placebo, con un total de 3 819 participantes. De estos 58 estudios incluidos, 38 usaron productos bacterianos, 3 estudios emplearon extractos herbarios (equinácea y ajo), 11 usaron compuestos sintéticos, 5 emplearon extractos tímicos (timomodulina) y un estudio analizó el interferón sintético. Todos los ensayos utilizaron un control con placebo. Del total de estudios, 22 tuvieron una duración menor de 6 meses, 30 trabajos duraron 6 meses y sólo 6 se prolongaron por un período mayor de 6 meses.

Dado que hubo gran variabilidad en el modo de informar los resultados entre los ensayos, se decidió usar la media del número de IRA y su desviación estándar como resultado porque permitió el uso de métodos estadísticos paramétricos que proporcionarían más poder a las pruebas. Se asumió que el número de IRA en el grupo tratado con IE sería similar al número de IRA en el grupo placebo, y ambos dependerían de la susceptibilidad de los niños. Por lo tanto, se esperaba que hubiera heterogeneidad en la media del número de IRA, así que se decidió estandarizar los resultados con el porcentaje de infecciones y la media del número de infecciones en el grupo placebo se consideró como 100%.

Resultados

De los 34 estudios que proporcionaron datos en forma adecuada acerca del efecto de los IE en las IRA (con un total de 3 788 participantes), 23 mostraron una reducción del trastorno, como frecuencia total y como disminución del porcentaje. En el metanálisis, el uso de IE mostró una disminución del número total de IRA (diferencia media ponderada [DMP]: -1.27; intervalo de confianza del 95% [IC]: -1.58 a -0.97), así como una reducción del porcentaje de la tasa de IRA (DMP: -39.68%; IC: -47.27% a -32.09%).

Los datos sobre los eventos adversos cutáneos y gastrointestinales (náuseas, vómitos, malestar y diarrea) fueron proporcionados por 20 estudios, en una forma apropiada para la inclusión en el metanálisis. Por otra parte, en 22 estudios los autores no informaron la presencia o ausencia de eventos adversos; en 7 estudios, los investigadores no comunicaron la aparición de eventos adversos; en 4 estudios no se observaron eventos adversos en el grupo tratado con IE. Cinco estudios informaron un solo caso de eventos adversos en el grupo que recibió IE.

Discusión

Los posibles efectos beneficiosos de los IE en la prevención de las IRA, el cáncer, las infecciones por VIH/sida, la tuberculosis, etc., son analizados atentamente por muchos médicos e investigadores médicos. Una de las indicaciones principales de los IE registrados es la prevención de IRA en los niños. Aunque el uso de estos fármacos es polémico y visto con escepticismo por muchos médicos, los resultados de varios ensayos clínicos realizados apoyan su uso como tratamiento auxiliar y para la prevención de las IRA.

Esta revisión mostró que los IE disminuyen un 40% en promedio la incidencia de IRA. Sin embargo, debido a la calidad deficiente de los ensayos incluidos este resultado puede ser una sobrestimación del efecto real de los IE. Por otra parte, la mayoría de los ensayos informó una baja incidencia de eventos adversos o ninguno. Los eventos adversos más frecuentes fueron los trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, malestar y diarrea, y alteraciones en la piel, como erupciones cutáneas, urticaria y prurito.

Esta revisión tuvo varias limitaciones debidas a la calidad y notificación de los ensayos en este tema, la heterogeneidad de los trabajos incluidos y la posibilidad de sesgo de publicación. Pocos documentos cumplieron con los estándares de la calidad metodológica y la notificación de los ensayos clínicos; la mayoría tuvo desviaciones importantes al respecto. Además, la ausencia de detalles en muchas de las publicaciones de los ensayos limitó la calidad de esta revisión.

Los problemas más frecuentes de los ensayos incluidos consistieron en que, en primer lugar, no notificaron datos suficientes sobre las IRA para reproducir las pruebas estadísticas o realizar el metanálisis; segundo, no establecieron la incidencia habitual de las IRA en la población local y el número de infecciones en los niños susceptibles, por consiguiente, los cambios de las variables principales de evaluación no fueron adecuadamente establecidas; en tercer lugar, no identificaron las causas posibles de IRA recurrente; cuarto, no trataron de aislar o identificar el agente patógeno causal; en quinto lugar, no calcularon el tamaño requerido de la muestra; sexto, usaron muestras de tamaño pequeño; en séptimo lugar, no incluyeron una definición clínica de las IRA y otras variables principales de evaluación o usaron escalas no validadas; además, los eventos adversos fueron escasamente -o no- informados; no se comunicó el poder de las pruebas estadísticas en los ensayos sin diferencia significativa; no consideraron los datos de los participantes que se perdieron (datos censurados); los artículos se publicaron en revistas de bajo impacto; los trabajos incluyeron grupos heterogéneos de niños que comprendían neonatos, niños pequeños, sujetos en edad escolar y adolescentes, sin considerar la incidencia de IRA en cada grupo y, por último, no se controlaron o no se informaron los factores de confusión, es decir, grupos etarios, asma o alergia concomitante, número de hermanos, fumadores en la casa, peso al nacer, estaciones durante el estudio, tiempo y momento de la asistencia al centro de atención diurna o escuela.

En líneas generales, la ausencia de significación de los resultados de algunos ensayos puede imputarse al tamaño pequeño de la muestra, la duración de la intervención, la estación en que se realizó el estudio, los criterios amplios de selección de los participantes (principalmente, la diversidad de los grupos etarios) y la baja incidencia de IRA en la población estudiada (causado por una sobrenotificación de las IRA anteriores o una disminución de la incidencia porque los niños eran mayores).

En conclusión, esta revisión indicó que el uso de IE puede reducir la incidencia de IRA aproximadamente en un 40%. Sin embargo, debido a la heterogeneidad, la calidad deficiente de los ensayos incluidos y la posibilidad de sesgo de publicación, se sugiere interpretar con cuidado las ventajas posibles de los IE. El análisis de subgrupos de los IE bacterianos redujo la heterogeneidad a niveles moderados y mostró una reducción similar de las IRA. El perfil de seguridad de los IE para disminuir la incidencia de IRA parece ser bueno. Es necesario realizar ensayos adicionales de alta calidad para confirmar el efecto real de los IE y de las preparaciones individuales de estos fármacos para la prevención de las IRA, además de determinar el número y la frecuencia de las IRA y la base fisiológica e inmunológica de las IRA recurrentes.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría