Describen los Procesos Celulares Relacionados con el Efecto Cardioprotector del Resveratrol

• AUTOR : Mukherjee S, Ray D, Das DK y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Longevinex (Modified Resveratrol) on Cardioprotection and its Mechanisms of Action
• CITA : Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 88(11):1017-1025, Nov 2010
• MICRO : En un modelo ex vivo de lesión por isquemia y reperfusión, la terapia previa con resveratrol se asoció con efectos cardioprotectores rápidos vinculados con la transformación de una vía metabólica de señalización de mortalidad en una vía de supervivencia.

Introducción

De acuerdo con la información disponible, el consumo leve a moderado de vino se asocia con la reducción del riesgo cardiovascular, cerebrovascular y arterial periférico, como consecuencia de la menor adhesión de plaquetas y monocitos. En algunos estudios se ha señalado que el resveratrol (un antioxidante polifenólico del vino tinto) es la molécula responsable de la mayoría de los efectos cardíacos beneficiosos. Estas acciones del resveratrol se atribuyen a la modulación de las alteraciones cardiovasculares inducidas por la cardiopatía isquémica, la hipertensión, la diabetes y la obesidad, entre otros. No obstante, se desconoce la dosis necesaria de resveratrol para lograr la inducción de estos efectos, así como la biodisponibilidad de este antioxidante. Sin embargo, la información sujeta a mayor debate en relación con el resveratrol se vincula con sus potenciales efectos contra el envejecimiento.

En este contexto, los autores presentan los resultados de un análisis de los efectos cardioprotectores de una formulación de resveratrol modificado (RM).

Materiales y métodos

Se seleccionaron ratas macho de la cepa Sprague-Dawley, de entre 250 y 300 g, nutridas con alimento convencional y con libre acceso al agua. Los ejemplares se dividieron en tres cohortes; en el grupo de control se administró agua con quercetina y fitato al 5% (componentes agregados al resveratrol en la formulación de RM). En los otros dos subgrupos se indicó RM (equivalente a 10 mg/kg/día de resveratrol) por 1 o 3 meses.

Al concluir el protocolo de alimentación, en los animales se administró anestesia y anticoagulación, con exéresis cardíaca y mantenimiento del corazón bajo perfusión ex vivo a presión y temperatura constantes en un esquema de Langerdorff. Se completó un período breve de lavado, con reemplazo del modo de perfusión hasta alcanzar una presión de llenado de 17 cm de agua en la aurícula izquierda y una presión aórtica de poscarga de 100 cm de agua. En estas condiciones, se estimaron la frecuencia cardíaca, los flujos aórtico y coronario y la presión alcanzada en el ventrículo izquierdo con su primera derivada. En este modelo también se indujo isquemia global por 30 minutos, con reperfusión posterior durante 120 minutos, incluidos 10 minutos iniciales con modalidad de Langerdorff para evitar la aparición de fibrilación ventricular. Para calcular la masa de tejido infartado, se empleó el método del cloruro de trifeniltetrazolio con evaluación posterior por microscopia con técnicas de digitalización de imágenes. Además, se disecaron los ventrículos izquierdos aislados para su procesamiento y homogeneización. A partir de la fracción citosólica, se midió la concentración de proteínas específicas.

Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas. Se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los autores aseguran que los valores iniciales de los parámetros funcionales del ventrículo izquierdo fueron similares para los tres grupos. Durante la etapa de reperfusión, todos los parámetros disminuyeron en forma acentuada, con la excepción de la frecuencia cardíaca y el flujo coronario. En los modelos de tratamiento con RM, tanto durante un mes como después de 3 meses, se verificó la mejoría del flujo aórtico de la derivada de la presión máxima del ventrículo izquierdo en la fase de reperfusión. En cambio, no se observaron variaciones en la frecuencia cardíaca y el flujo coronario en relación con la terapia. Además, el área infartada en los modelos de corazón de los animales que utilizaron RM resultó de dimensiones menores que en el grupo control, sin diferencias significativas entre los dos subgrupos de tratamiento.

La administración de RM por 1 o 3 meses se vinculó con el incremento de la expresión de la proteína Bcl-2 (inhibidora de la apoptosis) y menor expresión de la proteína Bax (inductora del proceso de apoptosis). En coincidencia, la fosforilación de la vía de la proteína Akt (vinculada con la señalización de la supervivencia en estos modelos de isquemia) aumentó en forma significativamente mayor en los corazones de los roedores que recibieron RM durante 3 meses, en comparación con aquellos tratados por un mes.

Sobre la base de datos previos acerca de los efectos inductores del resveratrol sobre la producción de vías de señalización para la supervivencia mediadas por autofagia, se evaluó la actividad del RM sobre dos biomarcadores de este proceso. Tanto la beclina-1 como la proteína BC3-I/II se incrementaron de modo significativo en los ejemplares nutridos con RM durante 3 meses, en comparación con los animales que recibieron RM por un mes y con el grupo de control. Por lo tanto, se postula que el nivel de autofagia aumentó en función de la duración del tratamiento.

Además, si bien no se reconocieron diferencias significativas en términos de la expresión de las proteínas de supervivencia Sirt1 (nuclear) y Sirt3 (mitocondrial) para el primer mes de terapia con RM, se confirmó un aumento significativo de ambos biomarcadores después de 3 meses de exposición. Se acota que la fosforilación de los factores nucleares FoxO1, FoxO3a y FoxO4 se redujo en forma progresiva en función de la duración de la terapia con RM. Por el contrario, la fosforilación de la fracción mitocondrial de esta familia de moléculas se incrementó de modo ascendente y progresivo.

Discusión

Los investigadores manifiestan que el RM, de características similares al resveratrol solo, desencadenó efectos fisiológicos cardioprotectores a corto plazo. El proceso consistió en la transformación de una vía de señalización de mortalidad inducida por isquemia en una señalización de supervivencia mediada por la activación de la proteína Akt y el estímulo del factor Bcl-2. Como contrapartida, la exposición al RM se asoció con el incremento de la programación de las vías de autofagia, por activación a corto plazo de la beclina-1, la formación de la proteína LC3-II, mayor activación de las proteínas de longevidad Sirt1 y Sirt3 y la fosforilación con translocación nuclear de los factores FoxO1, FoxO3a y FoxO4.

El resveratrol ejerce su efecto cardioprotector mediante la atenuación de procesos, como la lesión por isquemia y reperfusión, la aterosclerosis y la hipertensión. Estos efectos parecen mediados por un efecto de preacondicionamiento cardíaco. En cambio, sus potenciales acciones contra el envejecimiento son motivo de debate. Por su parte, las proteínas Sirt mitocondriales desempeñan un papel relevante en la longevidad, dado que permiten a las células permanecer vivas cuando se encuentran programadas para morir. La proteína Sirt3 se vincula con la activación de vías metabólicas que convierten el glutamato en alfa-ceto-glutarato. Ante la presencia de estrés celular, se inducen las vías metabólicas que conducen a la activación de las proteínas Sirt3 y Sirt4 mediada por la visfatina (PBEF), como se observó en el presente análisis.

De forma similar, los factores de trascripción FoxO son reguladores importantes de las señales de estrés y se asocian con mayor longevidad. Estos factores constituyen los sustratos principales de la proteína Akt. Una vez fosforilados, se relocalizan desde el núcleo al citosol, en presencia de señalización de estrés. Estos productos representan una forma de respuesta de adaptación al ubicarse en el núcleo.

Si bien se ha demostrado que el resveratrol induce autofagia en forma rápida, en el presente análisis este proceso sólo se verificó después de la exposición prolongada al RM. La autofagia se considera un proceso relevante para la duración de la expectativa de vida. Los autores señalan que, en este estudio, la autofagia sucedió en forma paralela con la inducción de la Sirt, los factores FoxO y la PBEF, por lo que estiman que la mayor supervivencia celular asociada con la exposición al RM podría deberse a estos mecanismos.

Conclusión

De esta forma, los autores concluyen que la formulación evaluada de resveratrol se asoció con efectos cardioprotectores rápidos vinculados con la transformación de una vía metabólica de señalización de mortalidad en una vía de supervivencia, en un modelo experimental de lesión por isquemia y reperfusión. Se verificó, además, la participación de esta molécula en el estímulo de mecanismos de autofagia relacionados con diferentes proteínas de longevidad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología