Describen los Efectos Antitumorales de los Agentes Antirresortivos

• AUTOR : Weintraub B
• TITULO ORIGINAL : Trials Define Anti-Tumor Effects of Anti-Resorptive Agents
• CITA : Biodrugs 25(2):135-138, Abr 2011
• MICRO : Afirman que el mieloma múltiple mejora con el zoledronato, mientras que el cáncer de mama y de próstata lo hacen con el denosumab.

El denosumab y los bisfosfonatos

Tanto la infiltración metastásica de los huesos como los fármacos quimioterápicos utilizados para tratar el cáncer se asocian con pérdida de masa ósea, lo cual lleva a la aparición de fracturas, dolor y otras complicaciones esqueléticas.

La interacción del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANK), con su ligando, facilita los procesos osteoclásticos. Si inhibe dicha interacción, se puede prevenir la pérdida de masa ósea. El denosumab es un anticuerpo monoclonal que cumple con esa función. Recientemente, fue aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la osteoporosis (OP) y para la prevención de los eventos óseos (EO) relacionados con las metástasis de tumores sólidos en pacientes con cáncer.

Los principales competidores del denosumab que se encuentran en el mercado son los bisfosfonatos. Estos son agentes antirresortivos que se utilizan para el tratamiento de la OP y como coadyuvantes en diversos tipos de cáncer. En los pacientes con OP, el denosumab compite con el alendronato, mientras que, en los pacientes con cáncer, el bisfosfonato utilizado para prevenir los EO es por lo general el zoledronato.

En la OP, el denosumab puede convertirse en un agente de segunda línea de elección para aquellos pacientes que no responden a los bisfosfonatos genéricos o que no los toleran. En comparación con los bisfosfonatos, el denosumab brinda una reducción de aproximadamente el 30% del riesgo de fracturas. Además, tiene un buen perfil de seguridad.

El denosumab frente al zoledronato

En el contexto de las neoplasias, se utilizan mayores dosis de denosumab. Al igual que en la OP, este fármaco parece ser más eficaz que los bisfosfonatos para prevenir los EO. Sin embargo, el perfil de seguridad del denosumab, cuando se utilizan dosis altas, es menos favorable que el que se observa cuando se lo emplea para tratar la OP. Por ejemplo, la osteonecrosis mandibular en estos pacientes tiene la misma incidencia con ambos fármacos.

Si bien, en general, el denosumab ha mostrado tener una mayor capacidad para disminuir la aparición de EO en comparación con el zoledronato, los resultados varían de acuerdo con el tipo de tumor primario evaluado. El mieloma múltiple, el cáncer de mama (CM) y el cáncer de próstata son las tres principales neoplasias que tienden a metastatizar en el hueso; por lo tanto, son los tres tipos de cáncer con mayores probabilidades de emplear agentes antirresortivos.

Además de reducir la incidencia de EO y de prevenir las fracturas óseas, el denosumab y el zoledronato tendrían la capacidad de producir por sí mismos un efecto antitumoral, al crear un medio óseo inhóspito que dificulte el asentamiento de las células tumorales metastásicas. Es decir que estos fármacos tendrían la capacidad de prevenir la siembra metastásica y prolongar la supervivencia de los pacientes con CM o de próstata o con mieloma múltiple.

Los autores compararon las ventajas y desventajas del zoledronato y del denosumab en estos tres tipos de neoplasias en forma separada, de acuerdo con los datos disponibles hasta la publicación de este informe.

Mieloma múltiple: preferencia por el zoledronato

En algunos estudios se ha demostrado que, a diferencia del resto de los bisfosfonatos, el zoledronato tiene un efecto antitumoral en los pacientes con mieloma múltiple. Este fármaco es capaz de mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes con esta enfermedad y, además, aumenta el período de supervivencia libre de enfermedad.

Se estima que este efecto del zoledronato se produce directamente sobre el mieloma, dado que se mueve de forma independiente al beneficio que este fármaco brinda con respecto a la prevención de la aparición de EO.

El mecanismo por el cual el zoledronato modifica la supervivencia general de estos pacientes no ha logrado revelarse por completo. Algunos expertos suponen que podría existir un efecto antiangiogénico. Otros mecanismos propuestos son el reclutamiento de células T gamma delta y las interacciones entre las células T natural killer y las células del mieloma múltiple.

El denosumab está específicamente contraindicado en los pacientes con mieloma múltiple. En definitiva, para este tipo de neoplasia se prefiere el uso de zoledronato.

CM: preferencia por el denosumab

Los últimos estudios acerca de la eficacia del zoledronato en cuanto a su efecto antitumoral en el CM no fueron favorables. De hecho, los expertos recomiendan restringir el uso de esta sustancia en los pacientes con dicha enfermedad. El uso a largo plazo del zoledronato no demostró producir efectos antitumorales significativos.

Otros investigadores sugieren que el zoledronato podría ser beneficioso para las mujeres posmenopáusicas con CM, en quienes, al existir un entorno bajo en estrógenos, este producto podría ejercer efectos no observables en las mujeres con alta concentración de estas hormonas.

Si bien no existe un consenso que indique que los beneficios del zoledronato en pacientes con CM superen sus riesgos, muchos médicos lo siguen utilizando como agente antitumoral en las mujeres posmenopáusicas.

Con estos datos, si se probara que el denosumab es útil para tratar el CM, esta sustancia cobraría mayor importancia que el zoledronato y se volvería el tratamiento de elección para esta enfermedad. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III en el que se estudia el denosumab como terapia adyuvante en el tratamiento del CM en estadios tempranos con alto riesgo de recurrencia.

Hasta el momento existe un trabajo que afirma que el denosumab proporciona una reducción del 18% en el tiempo hasta la aparición del primer EO, en comparación con el zoledronato. Además, el denosumab se asoció con menor incidencia de fracturas y, también, demostró producir beneficios con respecto a la evolución de la enfermedad.

En otros estudios comparativos con el zoledronato, se verificó que el denosumab previene mejor el agravamiento del dolor, prolonga el tiempo hasta la aparición de dolor y mejora otros parámetros. Se observó que, más allá de las condiciones iniciales de los pacientes, aquellos que consumían denosumab tuvieron menor detrimento de su calidad de vida respecto de lo sujetos que utilizaban zoledronato.

En una encuesta se midió la postura de los médicos con respecto al uso de zoledronato y denosumab en el contexto del CM. Se les describió un caso representativo de una mujer con osteopenia y CM. El resultado de esta encuesta fue que el 71% de los médicos entrevistados afirmó que utilizaría zoledronato, el 26% se inclinó por el denosumab y el resto dijo que no utilizaría ninguno de ambos productos. Es decir que, si bien el denosumab ha demostrado tener una mayor eficacia sobre el impacto de los EO, y el zoledronato no logró demostrar que sus beneficios compensen sus desventajas, la mayoría de los profesionales sigue optando por este último.

Cáncer de próstata: preferencia por el denosumab

En los pacientes con cáncer de próstata se demostró que el denosumab mejora la supervivencia sin metástasis óseas, además de prolongar el lapso de supervivencia antes de la aparición de la primera de estas metástasis.

Igualmente, las repercusiones del zoledronato con respecto al tiempo de aparición de las metástasis óseas no se han estudiado lo suficiente como para extraer conclusiones. No obstante, un trabajo reciente estimó que las posibilidades de que el denosumab favorezca a los pacientes con cáncer de próstata son del 50%.

Conclusiones

En resumen, los últimos estudios disponibles aseguran que el zoledronato se prefiere al denosumab en los pacientes con mieloma múltiple, mientras que lo contrario sucede en los casos de cáncer de próstata y mama. Hace falta realizar más investigaciones que continúes con la comparación de la eficacia y seguridad de ambos productos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología