Determinan los Factores que Predicen el Fracaso Terapéutico de los Corticosteroides en los Enfermos con Hepatitis Autoinmunitaria e Ictericia

• AUTOR : IctericiaYeoman A, Westbrook R, Heneghan M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Early Predictors of Corticosteroid Treatment Failure in Icteric Presentations of Autoimmune Hepatitis
• CITA : Hepatology 53(3):926-935, Mar 2011
• MICRO : Alrededor del 20% de los pacientes con hepatitis autoinmunitaria ictérica no responden al tratamiento estándar con dosis elevadas de corticosteroides. La identificación precoz de estos enfermos es crucial para intensificar el tratamiento inmunosupresor o para decidir el trasplante hepático.

 

Introducción

Los corticosteroides, aislados o en combinación con azatioprina, representan la primera línea de tratamiento para los enfermos con hepatitis autoinmunitaria (HAI); por lo general, los pacientes responden muy bien a esa terapia: 80% a 90% tienen remisión clínica y bioquímica.

La frecuencia de progresión a insuficiencia hepática (IH) subaguda no se conoce con exactitud; tampoco se sabe qué pacientes presentarán HAI subaguda desde el principio. En este contexto, el diagnóstico precoz de la HAI es fundamental, al igual que la identificación de los enfermos que no responden al tratamiento convencional, porque en ellos está indicada la terapia inmunosupresora más intensiva.

La respuesta temprana al tratamiento suele valorarse mediante diversos índices: el Model for Endstage Liver Disease (MELD), el MELD con la consideración del sodio (MELD-Na) y el United Kingdom Endstage Liver Disease (UKELD), diseñados para la evaluación de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y para establecer el momento de incluirlos en la lista de trasplante. En la presente investigación, los autores analizan los parámetros clínicos, bioquímicos e histológicos que predicen la respuesta precoz al tratamiento en pacientes con HAI ictérica. También determinan si los cambios en dichas variables anticipan la respuesta o el fracaso terapéutico.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados pacientes asistidos en el Institute of Liver Studies del King’s College Hospital por HAI con ictericia. Estos enfermos representan a los sujetos con HAI aguda y grave. Ninguno de ellos había recibido terapia inmunosupresora con anterioridad. Se excluyeron las restantes causas de enfermedad hepática aguda. Los pacientes fueron tratados según el protocolo estandarizado de la institución, que consiste en la administración de prednisolona en dosis de 40 a 60 mg por día. Los 6 niños incluidos fueron tratados con dosis más altas (2 mg/kg/día; dosis máxima de 60 mg diarios). Sólo se incluyeron los enfermos que presentaron HAI entre 1999 y 2009 porque de esta forma se dispuso de información bioquímica completa para el cálculo de los puntajes. La concentración de bilirrubina de 40 µmol/l o mayor fue el equivalente de ictericia. Se consideraron los parámetros bioquímicos obtenidos a los 3 y 7 días de comenzado el tratamiento. Aunque se determinaron los autoanticuerpos característicos de la HAI (anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso y anticuerpos antimicrosomales), no se los incluyó en los modelos predictivos porque los títulos se correlacionan poco con la gravedad de la enfermedad y con la respuesta a la terapia. En opinión de los autores, las determinaciones bioquímicas a los 7 días podrían reflejar mejor la respuesta a la terapia y, por ende, podrían ser un mejor parámetro predictivo. Las biopsias hepáticas se analizaron con el sistema propuesto por Ishak para la actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis; también se consideraron la necrosis zonal, la colestasis canalicular, la colestasis colangiolar, la formación de rosetas de hepatocitos y la presencia de células gigantes, en escalas de 0 a 3 puntos.

El parámetro principal de análisis fue el fracaso terapéutico, definido como la necesidad de utilizar terapia de segunda línea en el transcurso de los 90 días posteriores al inicio del primer tratamiento, la progresión a IH subaguda o la muerte. El análisis estadístico se efectuó con pruebas de la χ², de Fisher o de la U de Mann-Whitney, según el caso. Se construyeron áreas bajo la curva (ABC) para todas las variables evaluadas al inicio y a los 3 y 7 días de comenzado el tratamiento.

Resultados

Se identificaron 72 pacientes (48 mujeres) con HAI, sin tratamiento previo. Los datos se expresaron como mediana; la edad fue de 40 años (12 a 85 años). Setenta y un enfermos reunían los criterios de HAI probable o definitiva según las pautas de 1999 del International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), con un puntaje de 17 (9 a 28). Todos los pacientes fueron tratados con 40 mg diarios de prednisolona y 3 recibieron también azatioprina como terapia de inducción.

El 18% de los pacientes (13 de 72) no respondieron al tratamiento inicial; no se registraron diferencias significativas en la edad, el sexo o la presencia de cirrosis entre los enfermos que respondieron y los que no.

En el momento de iniciada la terapia (día 0), la mayor concentración de bilirrubina (451 µmol/l contra 262 µmol/l; p = 0.02), el índice internacional normatizado (RIN, 1.62 contra 1.33; p = 0.005), el MELD (26 contra 20 puntos; p = 0.02), el MELD-Na (27 y 22 puntos, respectivamente; p = 0.03) y el UKELD (59 contra 57 puntos; p = 0.01) fueron los hallazgos que caracterizaron a los enfermos con fracaso terapéutico en comparación con los que respondieron a la terapia. Las curvas ABC del día 0 confirmaron dichas observaciones; además, identificaron la concentración de la bilirrubina (ABC de 0.68; p = 0.04), el RIN (ABC de 0.75; p = 0.005), el puntaje MELD (0.71; p = 0.02), el MELD-Na (0.69; p = 0.03) y el UKELD (ABC de 0.70; p = 0.03) como los únicos parámetros predictivos significativos del fracaso terapéutico.

En el 81% de los enfermos se dispuso de información bioquímica al tercer día. Sólo las modificaciones (Δ) en los puntajes del MELD (ABC de 0.670; p = 0.04), del MELD-Na (0.71; p = 0.03) y del UKELD (0.69; p = 0.04) predijeron la falta de respuesta al tratamiento. En cambio, al sιptimo dνa, el Δ UKELD (ABC de 0.83; p = < 0.001), el Δ MELD-Na (ABC de 0.83; p < 0.001); el Δ MELD (ABC de 0.79; p = 0.001) y el Δ de la concentraciσn de la bilirrubina (ABC de 0.69; p = 0.04) predijeron el fracaso terapéutico.

En el 86% de los pacientes se tuvo información histopatológica antes del comienzo del tratamiento. No se registraron diferencias significativas en ninguno de los hallazgos de las biopsias entre los sujetos que respondieron y los que no respondieron a la terapia. Más aún, la presencia de colapso parenquimatoso no se asoció con la falta de respuesta.

Once de los 13 enfermos que no respondieron al tratamiento recibieron terapia de segunda línea; 9 de ellos tuvieron una evolución favorable con tacrolimus (n = 7), mofetil micofenolato (n = 1) y plasmaféresis (n = 1). Tres pacientes progresaron a IH subaguda y debieron ser colocados en lista de emergencia para trasplante hepático. El último enfermo, de 85 años, no fue apto para el trasplante.

Cuatro de los 13 enfermos con fracaso terapéutico (31%) murieron como consecuencia de sepsis; 2 correspondieron a pacientes sometidos a trasplante. El índice de mortalidad fue más alto en los enfermos que no respondieron a la terapia inicial (4 de 13; 31%) en comparación con los que presentaron una respuesta favorable (1 de 59; 1.7%; p = 0.003).

Se comprobó la remisión bioquímica en el 89% de los pacientes, a los 77 días (7 a 2 550 días). La AST se normalizó a los 80 días (7 a 2 550 días) en los enfermos que respondieron al tratamiento y a los 67 días (23 a 404 días) en los que no lo hicieron (p = 0.4). La bilirrubina se normalizó en el 84% de los enfermos, a los 80 días (mediana; 14 a 2 086 días). Sin embargo, el intervalo hasta la normalización fue más breve en los pacientes que respondieron a la terapia (72 días; 14 a 2 086) en comparación con los sujetos sin respuesta (142 días; 57 a 467 días; p = 0.013). En el 83% de los sujetos, el RIN se normalizó; el tiempo hasta la normalización no difirió entre los grupos. El índice de recidiva bioquímica fue similar en ambos grupos (11% entre los sujetos sin respuesta que sobrevivieron y 22% entre los que respondieron y que sobrevivieron; p = 0.67).

En el análisis en la población con intención de tratar, la mediana de la supervivencia para la totalidad de la cohorte fue de 1 470 días; 944 días en los pacientes que no respondieron y 1 538 en los que respondieron al tratamiento (p = 0.36).

Discusión

Los enfermos con HAI e ictericia representan un subgrupo particular de pacientes con un riesgo elevado de no responder al tratamiento; por este motivo, se los debe controlar muy de cerca porque pueden requerir terapia inmunosupresora más intensiva o trasplante hepático de urgencia. Asimismo, la HAI con ictericia se asocia con un índice de mortalidad del 25%.

En el presente estudio, los parámetros bioquímicos al inicio de la terapia que predijeron la falta de respuesta fueron la mayor concentración de bilirrubina y el RIN, mientras que las modificaciones en el MELD, MELD-Na y UKELD al séptimo día fueron variables más predictivas de la evolución; a diferencia de otros estudios, el MELD-Na y el UKELD fueron equivalentes o mejores respecto del MELD para la predicción del fracaso terapéutico.

Los valores de las ABC para cada uno de los sistemas de puntaje aumentaron progresivamente en el transcurso del tiempo, con valores inferiores en el día 0 y más altos en el día 7, un fenómeno que sugiere que los cambios en dichas variables predicen mejor el fracaso terapéutico. Por ejemplo, la falta de descenso del UKELD en más de 2 unidades a la semana de comenzado el tratamiento predijo la falta de respuesta con una sensibilidad del 85%, una especificidad del 68%, un valor predictivo positivo del 40% y un valor predictivo negativo del 96%. Igualmente, la caída del MELD en menos de 2 puntos se asoció con una sensibilidad del 70% y una especificidad del 75%; para el MELD-Na, los valores correspondientes fueron del 77% y del 78%. Por el contrario, los parámetros bioquímicos individuales tuvieron menor poder de predicción; sólo los cambios en los niveles de la bilirrubina y de la creatinina al séptimo día se asociaron con ABC significativas (0.68 y 0.69, respectivamente), aunque inferiores a los correspondientes para el MELD, MELD-Na y UKELD. La valoración de las variables bioquímicas al séptimo día ofrecería numerosas ventajas. Por su parte, si bien la histopatología tiene una importancia decisiva para el diagnóstico de la HAI, tiene poco valor en la predicción de la respuesta al tratamiento. Un hallazgo llamativo fue la elevada frecuencia de células gigantes, a diferencia de los resultados comunicados por otros grupos.

El tercio de los pacientes tuvieron un RIN > 1.5; el diagnóstico precoz de este grupo de pacientes es fundamental para evitar el deterioro clínico. No obstante, por ahora no se ha establecido la mejor estrategia terapéutica en los enfermos con estas características que no respondieron al tratamiento inicial con corticosteroides. La azatioprina actúa lentamente y, por lo tanto, no sería útil en este escenario. En cambio, el tacrolimus ejerce una inmunosupresión rápida e intensa. La mediana de la supervivencia fue semejante en los pacientes que respondieron a la terapia inicial y en los enfermos sin respuesta a pesar del índice significativamente mayor de mortalidad en quienes no respondieron. Por lo tanto, cuando la terapia de rescate es exitosa, la evolución a largo plazo parece ser igualmente buena, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología