Utilidad de Dabigatrán Etexilato para la Prevención de las Complicaciones Embólicas de la Fibrilación Auricular

• AUTOR : Garnock Jones K
• TITULO ORIGINAL : Dabigatran Etexilate: A Review of its Use in the Prevention of Stroke and Systemic Embolism in Patients With Atrial Fibrillation
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(1):57-72, 2011
• MICRO : La indicación de 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato parece más eficaz que el uso de warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular y las embolias sistémicas en individuos con fibrilación auricular.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) es una arritmia caracterizada por actividad eléctrica caótica en las aurículas, con contracción auricular irregular. Entre las complicaciones asociadas con la FA, se destacan la insuficiencia cardíaca, las embolias sistémicas, el accidente cerebrovascular (ACV) y el deterioro de la calidad de vida. Los ACV vinculados con FA resultan, en general, de mayores dimensiones que los relacionados con otras etiologías y se asocian con índices más elevados de morbimortalidad.

Durante más de medio siglo, la anticoagulación con warfarina ha constituido la estrategia de prevención del ACV en sujetos con FA. Pese a reducir el riesgo de ACV en estos pacientes, la warfarina se relaciona con una mayor probabilidad de hemorragia, necesidad de controles periódicos de la coagulación e interacciones con fármacos y alimentos. Estas dificultades han motivado una mayor investigación para la generación de otros tratamientos antitrombóticos. En este contexto, se dispone actualmente de dabigatrán etexilato, una prodroga del dabigatrán, el cual actúa como inhibidor directo de la trombina y se encuentra aprobado en Estados Unidos y Canadá para la profilaxis del ACV y las embolias sistémicas en individuos con FA. En este ensayo, se presenta una revisión de la eficacia y tolerabilidad de este fármaco en pacientes con esta arritmia.

Farmacodinamia

El perfil farmacodinámico del dabigatrán etexilato ha sido descrito en estudios in vitro y en ensayos con voluntarios sanos y pacientes con FA. El fármaco es una prodroga del dabigatrán; tanto esta molécula como sus metabolitos conjugados con ácido glucurónico son inhibidores directos y competitivos de la trombina. El dabigatrán presenta en modelos experimentales elevados índices de selectividad y afinidad por la trombina. Asimismo, se describen efectos antiagregantes plaquetarios en plasma enriquecido con plaquetas. Se ha demostrado una acentuada correlación entre la concentración plasmática del fármaco y sus efectos sobre la coagulación, tanto en voluntarios sanos como en individuos con FA. La mediana del valor máximo del aPTT en sujetos tratados con 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato fue aproximadamente el doble del descrito en individuos de control. Se advierte que, incluso en dosis de 600 mg diarios, este fármaco no se asoció con cambios en la duración del intervalo QT.

Farmacocinética

Los datos disponibles acerca de las propiedades farmacocinéticas del dabigatrán en estado de equilibrio corresponden a estudios de administración de 2 dosis diarias de 150 mg de la prodroga en voluntarios sanos. El perfil farmacocinético puede inferir en función de la indicación de una dosis única, sin cambios dependientes del tiempo transcurrido ante la administración de dosis múltiples. Estas propiedades son proporcionales a la dosis para un intervalo de 10 a 400 mg.

Dado que el dabigatrán es una molécula polar, se requiere su administración en forma de prodroga. El dabigatrán etexilato es metabolizado de forma rápida y completa a dabigatrán, cuya concentración máxima en estado de equilibrio se alcanza a las 2 horas de la indicación de una dosis de 150 mg en voluntarios sanos. La coadministración con alimentos retrasa la absorción sin modificar su magnitud.

La distribución tisular del dabigatrán se considera moderada, con un volumen total de distribución que supera al del agua corporal total. Alrededor de un tercio de las moléculas se unen con las proteínas plasmáticas. El 7% de la dosis administrada por vía oral se elimina mediante excreción renal, mientras que el 86% es excretado en las heces. La vida media terminal del dabigatrán se estima en 12 a 17 horas en individuos sanos.

Asimismo, si bien el dabigatrán no parece interactuar con las enzimas del sistema enzimático citocromo P450, su uso conjunto con atorvastatina se relaciona con un leve incremento de la exposición a este hipolipemiante, sin repercusiones clínicas. Como contrapartida, se reconoce al dabigatrán etexilato como un sustrato de la glucoproteína P; mientras que el ketoconazol, el verapamilo, la amiodarona y la quinidina se correlacionan con un aumento de la exposición al dabigatrán, la claritromicina no parece modificar las concentraciones de este anticoagulante. Además, la administración de rifampicina o pantoprazol se asocia con una reducción de la exposición sistémica al dabigatrán.

En relación con grupos especiales de pacientes, se señala que la insuficiencia renal se vincula con una mayor exposición al dabigatrán; no obstante, la insuficiencia hepática no parece alterar el metabolismo de este fármaco de modo relevante. Se hace hincapié en que las mujeres se caracterizan por una mayor exposición sistémica que los varones.

Eficacia terapéutica

En el estudio en fase II PETRO, participaron 502 enfermos que recibieron warfarina para obtener una razón internacional normalizada (RIN) de entre 2 y 3 puntos o bien dabigatrán etexilato (50, 150 o 300 mg en 2 dosis diarias), ya sea como monoterapias o en asociación con 81 o 325 mg de aspirina. El tratamiento se extendió durante 12 semanas, con la posibilidad de continuar el seguimiento en el ensayo abierto PETRO-EX. La incidencia de tromboembolismo sistémico fue baja entre los participantes del estudio PETRO con FA no valvular; estos resultados se corroboraron durante la fase de extensión del protocolo original.

Igualmente, en el estudio en fase III RE-LY (n = 18 113) se indicó warfarina (RIN entre 2 y 3) o dabigatrán etexilato (110 o 150 mg en 2 dosis diarias) por una mediana de 2 años. En este ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto participaron sujetos con antecedentes de diabetes, enfermedad coronaria o hipertensión, con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo o antecedentes de una ACV previo. Ambas dosis de dabigatrán etexilato no fueron inferiores a la warfarina en términos de los criterios principales de valoración (incidencia de ACV o embolia sistémica) en personas con FA y riesgo aumentado de ACV. Además, la indicación de 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato fue más eficaz para la prevención de ambas complicaciones en comparación con la warfarina, con una reducción del riesgo del 35%, mientras que el uso de dosis de 110 mg no se asoció con diferencias significativas en relación con la indicación de warfarina. También, la eficacia de la dosis de 150 mg fue estadísticamente mayor que la descrita para la dosis de 110 mg en términos de la prevención de los ACV y las embolias sistémicas. Si bien en el análisis inicial se postuló una mayor incidencia de infarto de miocardio entre quienes recibieron dabigatrán etexilato, en un análisis actualizado se identificaron casos de infartos silentes y se verificó la ausencia de diferencias significativas entre ambos grupos. Además, al considerar el beneficio clínico neto (criterio combinado de incidencia de ACV, embolia sistémica, embolia pulmonar, infarto de miocardio, mortalidad y hemorragia grave), la terapia con 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato se vinculó con la reducción significativa del riesgo en comparación con el uso de warfarina (p = 0.02). Estos resultados se mantuvieron en los análisis de subgrupos definidos por la duración del uso de warfarina, la función renal, la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el grupo étnico, la escala CHADS₂ o los antecedentes de diabetes, hipertensión o insuficiencia cardíaca.

Tolerabilidad

En general, la tolerabilidad de la administración de 2 dosis diarias de 110 o 150 mg de dabigatrán etexilato fue similar a la descrita para la warfarina en los participantes del estudio RE-LY con FA y riesgo de ACV. La dispepsia fue el único efecto adverso significativamente más frecuente con ambas dosis de dabigatrán etexilato en comparación con la warfarina. Se hace hincapié en que una proporción significativamente menor de individuos medicados con dabigatrán etexilato abandonó el estudio en el primer o el segundo año de seguimiento como consecuencia de efectos adversos graves.

Tanto en el estudio PETRO como en su extensión PETRO-EX, se describió una tasa significativamente menor de hemorragias en los pacientes que emplearon monoterapia con dabigatrán etexilato en comparación con quienes recibieron el fármaco en asociación con aspirina. En cuanto al ensayo RE-LY, el autor cita que la incidencia de hemorragia grave (reducción de la hemoglobinemia no inferior a 20 g/l, sangrado sintomático o con requerimientos de transfusión de 2 unidades de sangre) no difirió de forma significativa entre los participantes con FA tratados con 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato o aquellos que recibieron warfarina. En un análisis de subgrupos, se verificó una interacción significativa entre la edad y la incidencia de hemorragias graves entre los sujetos tratados con dabigatrán etexilato. Mientras que los pacientes de menos de 65 años se caracterizaron por presentar un menor riesgo de hemorragia grave en comparación con la warfarina, la tasa de estos eventos era similar o superior entre los individuos de más de 75 años.

Farmacoeconomía y dosificación

De acuerdo con un modelo de Markov en el cual se analizaron diferentes situaciones potenciales, la indicación de dabigatrán etexilato podría representar una alternativa rentable en comparación con la warfarina para la prevención del ACV en sujetos con FA. El dabigatrán etexilato alcanzaría un umbral de rentabilidad de 50 000 dólares por año de vida ajustado por la calidad para un costo diario de 13.70 dólares (2 dosis de 150 mg al día) o 9.36 dólares (2 dosis diarias de 110 mg). El costo incremental por año de vida ajustado por la calidad se mantuvo por debajo de 85 000 dólares para numerosos intervalos de sensibilidad, mientras que la rentabilidad aumentó en este modelo en función del mayor riesgo de ACV y hemorragia intracraneal.

El autor señala que el dabigatrán etexilato está aprobado en Estados Unidos para reducir el riesgo de ACV y embolia sistémica en sujetos con FA no valvular, con una dosificación de 2 dosis diarias de 150 mg. En Canadá, se indica para la prevención del ACV y la embolia sistémica en personas con FA e indicación de anticoagulación, con una posología de 2 dosis diarias de 150 mg (o de 110 mg en individuos con alto riesgo de hemorragia o mayores de 80 años).

Conclusiones

Se afirma que la indicación de 2 dosis diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato es más eficaz que el uso de warfarina para la prevención del ACV y las embolias sistémicas en individuos con FA. El dabigatrán etexilato es bien tolerado, en especial en relación con las hemorragias; si bien se requiere una administración a intervalos más breves, el dabigatrán etexilato se vincula con la optimización de distintos impedimentos relacionados con la warfarina. Por lo tanto, se lo considera una alternativa promisoria para la prevención del ACV y las embolias sistémicas en el contexto de la FA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología