El Cinc Tendría un Papel Decisivo en la Prevención de Ciertos Tumores

• AUTOR : Dhawan D, Chadha V
• TITULO ORIGINAL : Zinc: A Promising Agent in Dietary Chemoprevention of Cancer
• CITA : Indian Journal of Medical Research 132(6):676-682, Dic 2010
• MICRO : La ingesta apropiada de cinc es fundamental para evitar la aparición y la progresión de los tumores. El cinc es un elemento integral de muchas proteínas y factores de transcripción que regulan la replicación y la reparación del ADN, la progresión del ciclo celular y la apoptosis.

Introducción

El cinc es uno de los elementos más importantes para las funciones biológicas, ya que es necesario para la acción de numerosas enzimas: oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas y ligasas, entre otras. A diferencia de otros metales, como el hierro, el cobre y el mercurio, el cinc carece de toxicidad, incluso en dosis elevadas, y no se asocia al riesgo de acumulación por la eficacia de los mecanismos que participan en su ingreso, distribución y excreción. Además, por sus propiedades físicas y químicas, participa en el metabolismo de las proteínas, los ácidos nucleicos, los hidratos de carbono y los lípidos.

Sólo se necesitan cantidades mínimas de cinc a partir de la dieta, esto es, unos 15 mg por día. El cinc se distribuye en todos los tejidos y líquidos corporales en concentraciones relativamente elevadas. El 85% se encuentra en los músculos y huesos; el 11% se localiza en la piel y en el hígado y el resto, en otros órganos. Se lo encuentra en concentraciones altas en el hígado, el páncreas, los riñones, el corazón, la hipófisis, las glándulas suprarrenales y la próstata. Diversos trabajos sugirieron que su deficiencia se asocia a trastornos del crecimiento en los niños y adolescentes. Aunque sus funciones metabólicas por ahora no se conocen por completo, se considera que tiene una participación fundamental en la síntesis del ADN y del ARN y en la función inmunitaria.

La deficiencia de cinc se describió en los animales y en los seres humanos; la privación prolongada de cinc incrementa el daño relacionado con el estrés oxidativo. Su deficiencia se asocia a una mayor peroxidación de lípidos en las membranas mitocondriales y microsomales y a un aumento de la fragilidad osmótica de los glóbulos rojos. Numerosos estudios confirmaron el efecto protector del cinc en la regulación de las actividades de diversas enzimas antioxidantes, de las hormonas tiroideas y de las enzimas hepáticas.

Cinc y cáncer

La información señala que un porcentaje considerable de las muertes asociadas a neoplasias podrían evitarse con una nutrición adecuada; el cinc de la dieta tendría un papel decisivo en este sentido, ya que participa en los mecanismos de defensa contra el inicio y la progresión de los procesos tumorales. Un trabajo reveló que alrededor del 10% de la población de los Estados Unidos ingiere menos de la mitad de las cantidades recomendadas.

El cinc es un integrante esencial de las proteínas de unión al ADN, de la superóxido dismutasa y de numerosas proteínas involucradas en la reparación del ADN. También es un componente fundamental de muchas enzimas y factores de transcripción que participan en la replicación del ADN, la reparación del ADN dañado, la progresión del ciclo celular y la apoptosis. Por lo tanto, su deficiencia podría asociarse a la pérdida de la función de proteínas decisivas para el mantenimiento de la integridad del ADN y a un mayor riesgo de cáncer. Si bien la deficiencia del cinc se acompaña de una mayor expresión de la proteína supresora de tumores p53, su función, así como la de ciertos factores de transcripción (factor nuclear kB [NFkB] y AP-1), parece comprometerse cuando las concentraciones no son las adecuadas. Los hallazgos sugieren que la disminución celular de cinc causa daño celular e interfiere en los mecanismos de reparación del ADN. La pérdida de integridad del ADN aumenta el riesgo de cáncer.

Los estudios en ratones mostraron que el tratamiento con cinc aumenta la resistencia frente a los tumores; en un trabajo se comprobó una reducción en la incidencia de tumores pulmonares, mientras que los hallazgos de otro modelo sugirieron efectos protectores del cinc en la aparición del cáncer de colon. Por ejemplo, la administración de cinc a los animales tratados con el procarcinógeno 1,2 dimetilhidrazina (DMH) se asocia con la recuperación de la arquitectura histológica normal del colon.

El cinc participa en diversas funciones metabólicas y en la interacción de las células malignas. En un estudio se comprobó una menor concentración de cinc en los leucocitos leucémicos. Un grupo encontró un cociente cobre/cinc mayor en los enfermos con cáncer de pulmón, de mama, del aparato digestivo y ginecológico. Además, la deficiencia nutricional de cinc se asocia a una mayor proliferación de las células del esófago y a la aparición de cáncer de esófago en modelos murinos.

El aporte de cinc revierte dichos efectos; de hecho, el cinc, administrado en cantidades suficientes, induce rápidamente la apoptosis de las células epiteliales esofágicas dañadas y, por lo tanto, reduce de modo considerable el riesgo de aparición de cáncer de esófago. En un estudio, la proliferación de las células esofágicas y la incidencia tumoral se redujeron de un 100% en los animales con deficiencia de cinc a un 14% en los animales con un aporte adecuado. Los resultados de una investigación también sugirieron que la deficiencia de cinc aumenta el riesgo de carcinoma de esófago en los seres humanos.

El cinc también participaría en la angiogénesis y en la progresión tumoral. La endostatina es un fuerte inhibidor de la angiogénesis tanto in vivo como in vitro; la actividad antiangiogénica depende de su unión al cinc. El metal bloquea el crecimiento de las células colónicas atípicas.

Una de las características más llamativas del cáncer de próstata es el descenso significativo del contenido de cinc en las células neoplásicas; la incapacidad de las células malignas de acumular cinc sería un paso fundamental en la aparición y progresión de esa neoplasia. La protección conferida por el cinc tendría que ver con la inhibición de la oxidación terminal, la inducción de la apoptogénesis mitocondrial y la supresión de la actividad del NF-kB. El cinc también contribuiría a la integridad del ADN en las células normales de la próstata mediante la regulación de la reparación del ADN y de las proteínas de respuesta al daño nuclear, especialmente la p53. Los transportadores de cinc también serían supresores tumorales en la próstata.

A pesar de todos estos hallazgos, todavía no se sabe si el cinc actúa directamente sobre las células tumorales o si su acción in vivo depende de la modulación del sistema inmunitario o de la regulación de diversas sustancias antineoplásicas. Existen indicios que avalan la acción del cinc sobre la apoptosis, tal vez mediante la modulación del estado del potencial redox intracelular.

Cinc y apoptosis

La apoptosis es un mecanismo fundamental en la homeostasis celular, ya que contribuye a la muerte de las células dañadas por las toxinas y por enfermedades. El cinc sólo es citotóxico cuando la concentración extracelular supera la capacidad del sistema homeostático.

La apoptosis es un mecanismo de muerte celular programada que participa en numerosos eventos biológicos durante el desarrollo, la remodelación y la involución. También interviene en la eliminación de las células dañadas por agentes tóxicos. A diferencia de la necrosis, la apoptosis es una forma de «suicidio celular». Aunque los mecanismos precisos que la activan no se conocen con exactitud, el daño del ADN, la activación del gen de la p53 y la activación de ciertas proteasas de la familia de las caspasas serían pasos importantes en este sentido. El dominio de unión al ADN de la p53 tiene una estructura terciaria compleja, que se estabiliza en presencia de cinc. De hecho, el cinc sería responsable de la conformación estructural de la proteína.

La p53 es esencial para mantener el fenotipo normal de las células. En su forma natural, induce el arresto celular en respuesta al daño del ADN. Por el contrario, las formas mutadas se asocian a más reordenamientos genéticos. Un grupo confirmó que el cinc induce la activación transcripcional del gen de la p53, cuyo resultado es la mayor expresión del ARN mensajero y de la proteína, asociados a la apoptosis. El cinc también participaría en la conformación de la p53 en las células malignas. Las observaciones indican que el cinc desempeña un papel esencial en la estructura de la p53.

La caspasa 6 es la proteasa más sensible al cinc; la enzima fragmenta y activa a la procaspasa 3; también participa en la disolución de la membrana nuclear. Los canales del cinc que regulan los movimientos intracelulares y la cantidad libre del metal son fundamentales en el equilibrio entre la vida y la muerte de las células. En los ratones envejecidos, el aporte de cinc restaura la eficacia del sistema inmunitario. Tanto la deficiencia como la sobrecarga de cinc inducen la apoptosis.

En diversos modelos experimentales en células de mamíferos, la deficiencia de cinc asociada a agentes quelantes induce la muerte celular programada. Igualmente, las concentraciones excesivas de cinc activan la apoptosis. En la línea celular C6 de glioma, los niveles de cinc por encima de 150 µM se asocian a trastornos del potencial de membrana mitocondrial, condensación de la cromatina y fragmentación del núcleo.

Estudios clínicos y epidemiológicos en los seres humanos

Numerosos trabajos confirmaron la relación entre la deficiencia de cinc y el cáncer, así como los niveles más bajos de cinc en los pacientes con cáncer en comparación con los sujetos sanos. Uno de los primeros trabajos al respecto confirmó la asociación entre el cinc y el carcinoma de células escamosas del esófago; los resultados del estudio revelaron una concentración de cinc sustancialmente inferior en los enfermos con cáncer de esófago en comparación con los controles. Otro grupo sugirió que la ingesta apropiada de cinc reduciría el riesgo de cáncer de colon proximal y distal en las mujeres posmenopáusicas. La deficiencia de cinc también estaría asociada a los cánceres de cabeza y cuello, probablemente en relación con los trastornos inmunitarios. De hecho, la deficiencia de cinc y las anormalidades de la función inmunitaria celular son habituales en los pacientes con dichas neoplasias; más aún, la deficiencia de cinc se asoció a tumores de mayor tamaño y a cánceres más avanzados. La concentración de cinc sería menor mientras que el cociente entre el cobre y el cinc estaría significativamente aumentado en los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, respecto de los controles. La importancia del cinc en la prevención del cáncer de próstata también ha sido sugerida por diversos trabajos.

Cinc: perspectivas futuras

No existen dudas de que el cinc cumple numerosas e importantes funciones biológicas; sin embargo, a pesar de los avances considerables en este contexto, todavía se requiere mayor investigación para establecer conclusiones firmes, especialmente en relación con la homeostasis del cinc en el sistema inmunitario. Sólo así se podrán implementar las estrategias profilácticas y terapéuticas necesarias, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología