Investigan si la Toxicidad por Acetaminofeno no Detectada Puede Formar Parte de la Insuficiencia Hepática Aguda de Causa Indeterminada

• AUTOR : Khandelwal N, James LP, Lee WM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Unrecognized Acetaminophen Toxicity as a Cause of Indeterminate Acute Liver Failure
• CITA : Hepatology 53(2):567-576, Feb 2011
• MICRO : Muchos de los casos de insuficiencia hepática aguda de causa indeterminada comparten características con la intoxicación por paracetamol.

 

Introducción

La insuficiencia hepática aguda (IHA) es una alteración caracterizada por insuficiencia hepática repentina y grave que se asocia con la aparición de encefalopatía hepática y coagulopatía. Este trastorno es poco frecuente pero conlleva alto riesgo de mortalidad. Su etiología más frecuente es la intoxicación por acetaminofeno, seguida por la IHA de causa indeterminada.

El acetaminofeno o paracetamol es una hepatotoxina dependiente de la dosis, responsable de casi el 50% de los casos de IHA producidos en la última década en los EE.UU. Las dosis bajas de paracetamol se metabolizan inicialmente mediante procesos de glucuronidación y sulfatación hepática. Cuando las dosis son mayores, las vías de conjugación se saturan y el metabolismo se realiza a través del sistema enzimático citocromo P 450. Por esta vía se genera un metabolito tóxico altamente reactivo, el N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En ausencia de glutatión, el NAPQI se une a las proteínas hepatocelulares por medio de los residuos de cisteína (acetaminofeno-cisteína). Este aducto se localiza en los hepatocitos centrolobulares y lleva a la lisis celular y la liberación tanto de los aductos como de las transaminasas hepáticas. Los aductos acetaminofeno-cisteína pueden ser cuantificados mediante un ensayo que utiliza cromatografía líquida de alta eficacia con métodos de detección electroquímica (HPLC-EC [high-pressure liquid chromatography with electrochemical detection]).

Los autores de este trabajo realizaron previamente una investigación de la cual participaron 81 pacientes: 36 con IHA de causa indeterminada, 20 con IHA relacionada con acetaminofeno y 25 controles sin antecedentes de exposición al paracetamol. La HPLC-EC logró detectar correctamente todos los casos de toxicidad por acetaminofeno, y fue negativa para todos los pacientes con IHA por otras causas. Además, se detectaron aductos en 7 de los 36 casos indeterminados (19%). Este análisis, que utilizó una muestra de mayor tamaño, se realizó para ratificar estos resultados.

Materiales y métodos

Se reclutaron sujetos que tuvieron IHA por cualquier causa entre 1998 y 2006. El total de individuos enrolados fue de 1 115: 275 (24.66%) presentaron IHA asociada con acetaminofeno y 158 (14.17%) tuvieron IHA de causa indeterminada.

Los criterios de inclusión fueron la presencia de coagulopatía (tiempo de protrombina > 15 segundos o rango internacional normatizado > 1.5) y cualquier grado de encefalopatía hepática producida dentro de las 26 semanas del inicio de los primeros síntomas en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática subyacente. La etiología de la IHA se estudió por medio de una evaluación clínica extensiva, radiografías y análisis de laboratorio, de acuerdo con los criterios estándares. Se consideró que la etiología era indeterminada en los casos en los cuales estas evaluaciones no lograron identificar una causa definida, especialmente cuando no se detectó una sobredosis de paracetamol. Por otra parte, en los sujetos en los que se sospechó de una sobreingesta de acetaminofeno se indagó sobre este aspecto: el tipo de producto, la duración del uso y la dosis total ingerida. La IHA relacionada con acetaminofeno se definió en los casos que cumplieron los criterios siguientes: en primer lugar, antecedentes de ingesta posiblemente tóxica de acetaminofeno (> 4 g/día de paracetamol) dentro de los 7 días anteriores al comienzo del estudio; en segundo lugar, detección sérica de cualquier concentración de paracetamol y, tercero, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica > 1 000 UI/l con antecedentes de consumo de acetaminofeno, sin importar la concentración de este elemento.

Los resultados -supervivencia, muerte o trasplante- se evaluaron luego de las 3 semanas del ingreso al estudio. La supervivencia espontánea se definió como la supervivencia a las 3 semanas sin necesidad de trasplante, en tanto que la supervivencia general se estableció como la supervivencia a las 3 semanas más allá de la necesidad de trasplante o no.

Para realizar la HPLC-EC se utilizó suero extraído durante el primer o el segundo día de internación. Estas muestras estuvieron disponibles en 199 de los 275 pacientes con IHA asociada con acetaminofeno y en 110 de los 158 sujetos con IHA de causa indeterminada. En total se analizaron 309 muestras a modo ciego en busca de aductos proteicos de acetaminofeno. El punto de corte fue 1.0 nmol/l: los resultados > 1.0 nmol/l se consideraron positivos, mientras que los valores < 1.0 nmol/l se tomaron como negativos.

Resultados

Se detectaron aductos acetaminofeno-cisteína en 20 de los 110 sujetos con IHA de etiología indeterminada. Este grupo fue subdividido en dos: el grupo 1 estuvo formado por pacientes con IHA indeterminada y HPLC-EC negativa (n = 90) y el grupo 2, por pacientes con IHA indeterminada y HPLC-EC positiva (n = 20). Por otra parte, se detectaron aductos en 188 de los 199 individuos con IHA asociada con acetaminofeno. Este grupo también fue subdividido en dos: el grupo 3, formado por pacientes con IHA asociada con paracetamol y HPLC-EC positiva (n = 188), y el grupo 4, constituido por pacientes con IHA asociada con paracetamol y HPLC-EC negativa (n = 11).

Las características demográficas, clínicas y de laboratorio de los participantes del grupo 2 fueron similares a las de los sujetos del grupo 3. Sus valores promedio de ALT fueron > 4 000 UI/l, mientras que el valor promedio de ALT de los pacientes del grupo 1 fue significativamente menor (811 UI/l, p < 0.05). Lo mismo ocurrió con los valores de aspartato aminotransferasa. Con respecto a la bilirrubina, su concentración fue mucho menor en los grupos 2 (5.05 mg/dl) y 3 (4.1 mg/dl) que en los grupos 1 (24.3 mg/dl) y 4 (7.3 mg/dl).

En 12 de los 20 sujetos con IHA de causa indeterminada y HPLC-EC positiva se estimó que la sobreingesta de paracetamol fue probable. En 7 de los 8 individuos restantes de este grupo no se detectó paracetamol en el suero y en 5 de ellos no se constataron antecedentes de ingesta de acetaminofeno. Por lo tanto, estos 8 pacientes presentaban IHA asociada con paracetamol clínicamente indetectable.

Entre los 11 participantes con IHA asociada con acetaminofeno y HPLC-EC negativa, 6 casos se presentaron en el centro de salud en forma tardía, es decir, entre los 5 y 14 días luego de la ingesta o de la aparición de los síntomas. De los 4 individuos restantes, 3 presentaban niveles altos de transaminasas y detectables de paracetamol, y tenían antecedentes sustanciales, mientras que el último paciente probablemente fue diagnosticado en forma errónea sobre la base de los altos niveles enzimáticos.

En los grupos 1 y 4, la tasa de trasplante hepático fue un 42% mayor que la observada en los grupos 2 y 3 (p < 0.05). La tasa de supervivencia espontánea fue ligeramente inferior entre los participantes del grupo 2 (55%), respecto del grupo 3 (63.8%), y significativamente menor para los pacientes del grupo 1 (21%).

Discusión

Luego de realizar este ensayo, los expertos aseguraron que casi el 18% de los casos de IHA de etiología indeterminada se produce por toxicidad por paracetamol, no reconocida por médicos clínicos experimentados. Este dato señala la imprecisión de muchos profesionales clínicos y especialistas en patología hepática. Esta intoxicación, debido a su alta frecuencia, debe considerarse incluso en los casos en los que no se cuenta con antecedentes adecuados de ingesta.

El patrón de lesión hepática hiperaguda, caracterizado por niveles bajos de bilirrubina y concentraciones altas de transaminasas séricas, se encontró de manera casi exclusiva en los dos grupos con aductos positivos. No obstante, este patrón puede observarse también en otras situaciones, por ejemplo, en la lesión hepática isquémica. De cualquier modo, en ausencia de un análisis de laboratorio disponible, los médicos deberían considerar este patrón hiperagudo de corta duración como un indicador posible de enfermedad ligada al paracetamol.

Los autores de este trabajo sugieren que todos los pacientes que se presentan con IHA de inicio rápido y etiología indeterminada deben considerarse casos potenciales de IHA relacionada con acetaminofeno. Ante la falta de disponibilidad de la HPLC-EC para detectar aductos séricos, los médicos clínicos deben tener en cuenta el patrón hiperagudo de la enfermedad, los valores altos de transaminasas y las concentraciones bajas de bilirrubina sérica para sospechar la toxicidad por paracetamol. El empleo precoz del antídoto -N-acetilcisteína- debe indicarse en la mayor parte de los casos, debido a su baja toxicidad, su eficacia comprobada para tratar la IHA por paracetamol y su aparente utilidad para los casos de IHA no asociada con acetaminofeno. Por otra parte, los investigadores señalan que la HPLC-EC será de gran valor para detectar de forma temprana la hepatotoxicidad por paracetamol y facilitar el tratamiento con N-acetilcisteína.

La supervivencia espontánea de los sujetos con IHA no asociada con hepatotoxicidad por paracetamol es considerablemente más corta que la de los individuos que presentan esta intoxicación. Por lo tanto, los autores sugieren que se informen de manera rápida todos los casos de IHA posible, sin importar la etiología, a los centros de referencia de trasplante hepático.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología