Estudian las Características Moleculares y la Potencia Biológica de Distintos Productos del Interferón Beta

• AUTOR : Meager A, Dolman C, Wadhwa M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Assessment of Biological Potency and Molecular Characteristics of Different Innovator and Noninnovator Interferon-Beta Products
• CITA : Journal of Interferon and Cytokine Research 31(4):383-392, Abr 2011
• MICRO : Al igual que otros productos bioterapéuticos, el interferón beta cuenta con productos aprobados y con otros que son «copia» de éstos. El presente estudio demostró la gran variabilidad en la potencia biológica y en las características moleculares de estos productos. Aún se requieren estudios clínicos para evaluar la repercusión de estas diferencias sobre los resultados del tratamiento.

 

Introducción

Durante las últimas tres décadas, la aprobación de diversos productos bioterapéuticos derivados del ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante ha revolucionado el tratamiento de varias enfermedades. Sin embargo, las patentes de muchos de los productos de primera generación ya han expirado, o expirarán en poco tiempo, lo cual ha dado lugar a la aparición de «copias» o versiones no innovadoras de éstos en el mercado que intentan brindar una relación entre riesgo y beneficio similar a la del producto innovador (de referencia) pero a un menor costo.

A diferencia de lo que ocurre con los fármacos genéricos, que son idénticos a sus homólogos de marca, las características de los productos proteicos que se elaboran con tecnología de ADN recombinante dependen en gran medida de su proceso de fabricación, complejo y heterogéneo. Por lo tanto, aun cuando las proteínas se fabriquen utilizando la misma secuencia genética, es muy probable que la calidad de los productos difiera considerablemente, de forma tal de influir sobre su eficacia clínica y seguridad.

En Europa existe un marco regulatorio específico para la aprobación de productos bioterapéuticos cuyas patentes han expirado. Estos productos, de características biológicas similares a los de referencia, se denominan «biosimilares», y muchos de ellos han sido aprobados por las autoridades regulatorias europeas y ya se comercializan en ese continente. Para ser aprobado, un producto no innovador debe ser muy similar al de referencia en cuanto a calidad, eficacia y seguridad, por lo que todos los productos biosimilares aprobados hasta la fecha han sido sometidos a estudios preclínicos y clínicos a fin de comparar sus características con el de referencia.

Varios países han implementado pautas regulatorias apropiadas basándose en las normativas europeas. Asimismo, recientemente la Organización Mundial de la Salud ha elaborado normativas para productos bioterapéuticos similares sobre la base de los conceptos europeos, a fin de promover que las «copias» disponibles a nivel mundial mantengan requerimientos adecuados de eficacia y seguridad. Sin embargo, muchas «copias» ya se han lanzado al mercado en diversos países sin seguir estas recomendaciones.

Uno de los productos bioterapéuticos cuya patente ha expirado es el interferón beta (IFN-beta), que se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante. Tres productos innovadores del IFN-beta recombinante (uno del IFN-beta-1b y dos del IFN-beta-1a), que varían en estructura y formulación, han sido aprobados en los EE.UU. y Europa para el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad. Aunque hasta el momento no ha sido aprobado ningún producto biosimilar al IFN-beta, un cierto número de «copias» han sido fabricadas y lanzadas al mercado, especialmente en países de bajos recursos.

Se desconoce en qué medida estos productos difieren con el producto innovador en cuanto a su calidad (componente activo, impurezas, potencia, etc.), tampoco se sabe si estas diferencias pueden dar como consecuencia resultados clínicos desfavorables para los pacientes. Por lo tanto, se decidió llevar a cabo un estudio con el fin de comparar la potencia biológica y las características moleculares de cuatro IFN-beta-1a no innovadores («copias») que actualmente se comercializan en Latinoamérica e Irán con las de los productos innovadores obtenidos en la misma región geográfica.

Materiales y métodos

Se analizaron 2 productos del IFN-beta-1a aprobados y 4 que son «copia» de los aprobados (es decir, 2 innovadores y 4 no innovadores). Los productos en estudio fueron codificados de la A a la F (A y B, innovadores; de la C a la F, no innovadores) y los distintos lotes recibieron una denominación numérica. Todos los productos (excepto A1-A5) contenían albúmina sérica humana (ASH) en su formulación. Entre ambos tipos de productos (innovadores y no innovadores) se comparó la potencia biológica y las características moleculares. La estimación de la potencia se llevó a cabo mediante dos tipos de bioensayos in vitro: ensayos antivirales (en líneas celulares de glioblastoma humano 2D9 y de adenocarcinoma humano A549) y ensayos de gen indicador (en la línea celular HEK 293), en tanto que se utilizaron dos técnicas para evaluar las características moleculares: la inmunotransferencia (immunoblotting) y la cromatografía líquida de alta eficacia en fase reversa.

Resultados

Las potencias individuales obtenidas con cada producto fueron expresadas en «millón de UI (MUI)/dosis». Según los resultados de los ensayos antivirales, los productos innovadores del IFN-beta-1a examinados mostraron potencias geométricas promedio (PGP) similares, con valores que fluctuaron entre 7.84 y 9.16 MUI/dosis. Los resultados fueron coincidentes entre los distintos lotes. Por su parte, las PGP de los productos no innovadores resultaron ampliamente variables, con valores de 2.19 a 14.68 MUI/dosis. Aunque aparentemente las PGP coincidieron entre los distintos lotes del producto E, no sucedió lo mismo con los tres lotes del producto F, aunque de todos modos los valores de estos últimos resultaron ser bastante similares a los del lote del producto C. Asimismo, los resultados obtenidos para todos los productos al utilizar la línea celular 2D9 coincidieron en gran medida con los hallados al utilizar la línea celular A549.

Al medir la potencia mediante el ensayo de gen indicador, los resultados coincidieron ampliamente con los de los ensayos antivirales. También en este caso las PGP de los productos innovadores fueron similares, con un intervalo de 7.49 a 8.51 MUI/dosis, mientras que los productos no innovadores mostraron diferencias importantes en sus potencias, con valores que van de 1.79 a 13.38 MUI/dosis.

El análisis de los datos indicó una clara diferencia en la potencia de los distintos productos evaluados. Los productos D y E (no innovadores) presentaron una actividad específica similar a la del producto innovador A, pero superior a la del producto innovador B; por el contrario, la actividad específica de los productos C y F resultó ser mucho más baja.

Por otra parte, para determinar la homogeneidad de las preparaciones del IFN-beta-1a se utilizó la técnica de inmunotransferencia. Los resultados mostraron diferencias significativas entre las bandas obtenidas para los productos D y E con respecto a las de los productos C y F. El número y la intensidad de las bandas resultó ser mayor para los productos no innovadores con menor actividad específica, y también para los productos innovadores que contenían ASH. Por último, a fin de evaluar la pureza de los productos del IFN-beta-1a, así como la presencia de agregados, se llevó a cabo una cromatografía líquida de alta eficacia en fase reversa. Los productos cuyas formulaciones carecían de ASH mostraron un pico proteico bien diferenciado, representativo del monómero de IFN-beta-1a, mientras que los que contenían esta proteína presentaron un pico o más de alto peso molecular, además del pico mayor correspondiente al IFN-beta-1a.

Discusión y conclusión

Si bien aún no existen productos biosimilares aprobados para el IFN-beta-1a, varias «copias» de los productos innovadores se encuentran disponibles en Sudamérica y Asia. En el presente estudio se comparó la actividad biológica y las características moleculares de algunos de los productos no innovadores con los productos de referencia. Como resultado, se halló una heterogeneidad considerable entre los distintos productos, tanto en la composición como en su concentración y actividad. Sin embargo, la forma en que estas diferencias repercuten sobre la práctica clínica sólo puede evaluarse en estudios clínicos adecuados. El análisis de la información sugirió claramente que algunos de los productos no innovadores son menos eficaces que sus homólogos innovadores. Por lo tanto, se requieren estudios clínicos concluyentes para examinar la eficacia de los primeros.

Aparentemente, las diferencias encontradas entre ambos tipos de productos afectan su eficacia y seguridad, sobre todo con respecto a la inmunogenicidad. El nivel de inmunogenicidad de una sustancia depende de múltiples factores, por lo que ésta puede presentar notables diferencias aun en productos que tienen la misma secuencia de aminoácidos. Por lo tanto, es difícil predecir la inmunogenicidad de un elemento basándose sólo en estudios preclínicos.

En el caso de los productos del IFN-beta, la incidencia de formación de anticuerpos parece depender del tipo de producto. Se ha postulado que la presencia de ASH en la formulación favorece la formación de agregados, que podrían generar un incremento de la inmunogenicidad. De hecho, recientemente se ha demostrado una reducción en la inmunogenicidad de los productos innovadores que no contienen ASH. Si bien el efecto de la presencia de agregados en los productos no innovadores sobre la inmunogenicidad no puede predecirse en una etapa preclínica, los autores estiman que éstos deberían más inmunogénicos ya que todos contienen ASH. Los anticuerpos neutralizantes se asocian con disminución en la bioactividad y en la respuesta clínica, lo cual puede tener una importante repercusión sobre la calidad de vida de los pacientes. Asimismo, se debe tener en cuenta que los anticuerpos neutralizantes pueden tener reacción cruzada con distintos productos del IFN-beta (aprobados y no aprobados), lo cual haría aun más difícil el tratamiento de la enfermedad.

En conclusión, el presente estudio demostró que los productos no innovadores del IFN-beta-1a tienen potencia biológica variable, por lo que se recomienda llevar a cabo estudios concluyentes sobre estos productos, tanto en etapa preclínica como clínica, a fin de determinar adecuadamente su eficacia y seguridad antes de utilizarlos con fines terapéuticos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología