Comparan los Agonistas del Receptor del Péptido 1 Similar al Glucagón con la Insulina Glargina en la Diabetes Mellitus Tipo 2

• AUTOR : Li W, Gou J, Yan X, Yang L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Versus Insulin Glargine for Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA : Current Therapeutic Research 71(4):211-238, Ago 2010
• MICRO : Los resultados de este metanálisis indican que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son una opción en los pacientes diabéticos que no lograron los objetivos terapéuticos con los hipoglucemiantes orales, especialmente en aquellos con sobrepeso u obesidad.

 

Introducción

La diabetes (DBT) alcanza proporciones epidémicas y constituye un problema importante de salud pública por su morbilidad y mortalidad. En 2000, se estimó que había 171 millones de personas con DBT y se calcula que ascenderán a 366 millones en 2030; 3 millones de muertes por año en todo el mundo se atribuyen a la enfermedad. La DBT tipo 2 (DBT2) representa el 90% de todos los casos de DBT. La patogénesis de la DBT2 comprende la disfunción en la secreción de insulina, la resistencia a la insulina y el aumento en la secreción de glucagón. Los tratamientos farmacológicos están dirigidos principalmente a las dos primeras. Al respecto, se cuenta con las sulfonilureas y las meglitinidas para incrementar la secreción de insulina, las insulinas para suplementar los bajos niveles endógenos y las tiazolidindionas y la metformina para disminuir la resistencia a la insulina. Estos agentes mejoran la disminución gradual de la función de las células beta de los islotes pancreáticos y reducen la secreción de glucagón, pero se asocian con efectos adversos, como aumento de peso e hipoglucemia. Recientemente, se elaboraron los análogos de la insulina de acción prolongada y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) para el tratamiento de la hiperglucemia en los pacientes con DBT2. La insulina glargina fue el primer análogo de la insulina de acción prolongada producido por tecnología de ADN recombinante, aprobado para el tratamiento de la DBT1 y la DBT2. Dada su acción prolongada, se utiliza para suplementar la insulina basal al igual que el otro análogo de la insulina de acción prolongada aprobado, la insulina detemir. El GLP-1 endógeno mejora la secreción de insulina inducida por glucosa, disminuye el peso, inhibe la secreción de glucagón, la motilidad gastrointestinal, el apetito y la ingesta alimentaria. Los agonistas del receptor GLP-1 son más resistentes a la degradación y tienen una vida media más prolongada que el GLP-1 endógeno, con similares propiedades farmacocinéticas, pero producen un mejor control de la glucemia. Los dos primeros agonistas del receptor GLP-1 fueron exanatida y liraglutida, que se aprobaron como tratamiento adjunto para mejorar el control glucémico en adultos con DBT2. Están en fase II o III de investigación nuevos agonistas del receptor GLP-1 como albiglutida, lixisenatida y taspoglutida. El objetivo de esta reseña fue evaluar la eficacia y seguridad de los agonistas del receptor GLP-1 con respecto a la insulina glargina en pacientes con DBT2 que no lograron el control glucémico con los hipoglucemiantes orales.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded y Current Controlled Trials. Además, se revisaron las referencias bibliográficas de los artículos de interés, los sitios web de la Food and Drug Administration (FDA) y de la International Diabetes Federation (IDF) y los datos de dos compañías farmacéuticas (Eli Lilly and Company, Novo Nordisk). Se incluyeron en esta reseña los estudios aleatorizados y controlados sobre los agonistas del receptor GLP-1 inyectables (exenatida, liraglutida, albiglutida, lixisenatida y taspoglutida) comparados con los análogos de la insulina de acción prolongada inyectables (insulina glargina o insulina detemir) en combinación con los hipoglucemiantes orales de más de 12 semanas de duración, sin restricciones en cuanto al lenguaje. Los participantes debían tener 18 años o más y diagnóstico de DBT2 según los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 1998 o de la American Diabetes Association (ADA) de 2009. Los criterios principales de valoración fueron: la mortalidad total y la mortalidad relacionada con la DBT, las complicaciones asociadas con la DBT y la calidad de vida relacionada con la salud. Los criterios secundarios de valoración comprendieron: el control glucémico, el perfil lipídico, los niveles de insulina en ayunas y posprandial y de péptido C, el peso, la presión arterial, la circunferencia de cintura y de cadera, la hipoglucemia leve o moderada, los efectos adversos y los costos. La calidad de los estudios elegidos se evaluó según los siguientes aspectos: el procedimiento de aleatorización, el ocultamiento de la asignación, el enmascaramiento, el análisis por intención de tratar, el informe selectivo de resultados y el sesgo de publicación. Se informaron los riesgos relativos (RR) y las diferencias medias (DM) con los intervalos de confianza del 95%. Los análisis de sensibilidad se realizaron ante los diferentes tipos de diseño de los ensayos. La prueba de χ² se utilizó para determinar la heterogeneidad estadística (un valor de p < 0.1 y una I² > 50% indicó heterogeneidad significativa). Se utilizaron modelos de efectos aleatorios o fijos en caso de presencia de heterogeneidad o sin ella, respectivamente. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. El gráfico en embudo de los criterios principales y secundarios de valoración se empleó para evaluar el sesgo de publicación.

Resultados

La búsqueda bibliográfica identificó 410 artículos, de los cuales se incluyeron en el metanálisis 5 estudios aleatorizados y controlados (1 452 pacientes). Se contó con datos de los agonistas del receptor GLP-1 exenatida y liraglutida y del análogo de la insulina de acción prolongada insulina glargina. Cuatro ensayos compararon exenatida e insulina glargina y 1, liraglutida e insulina glargina. Cuatro ensayos tuvieron un diseño paralelo y el restante un diseño cruzado. Los grupos tratados con agonistas del receptor GLP-1 y con insulina glargina fueron similares con respecto a los datos basales. El índice de masa corporal osciló entre 30.3 y 34.6 kg/m² (obesidad) en todos los estudios incluidos.

La secuencia de aleatorización fue adecuada (bajo riesgo de sesgo) en 4 de los ensayos y en ellos también lo fue el ocultamiento de la asignación. Hubo análisis por intención de tratar en los 5 estudios. En todas las investigaciones, se contó con el protocolo y se informaron los criterios de valoración predefinidos. El diseño fue de tipo abierto. No fue posible determinar el sesgo de publicación dado el tamaño relativamente pequeño de los estudios; aunque el gráfico en embudo fue simétrico (ausencia de sesgo). No se contó con datos sobre la mortalidad y las complicaciones relacionadas con la DBT. Un ensayo evaluó la calidad de vida relacionada con la salud, con mejorías similares tanto con exenatida como con insulina glargina.

No hubo diferencias significativas entre los agonistas del receptor de GLP-1 y la insulina glargina en la disminución de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) con respecto a los valores iniciales (n = 1 521, DM -0.03). Las pruebas de heterogeneidad indicaron un valor de p = 0.42, I² = 0%. Tampoco hubo diferencias en el porcentaje de personas que alcanzaron un valor de HbA_1c del 7% o menos (n = 1 563, RR 1.11). La prueba de heterogeneidad mostró un valor de p < 0.001, I² = 82%). Los resultados no se modificaron luego de la exclusión del estudio con el diseño cruzado.

Hubo una disminución significativa (n = 1 085, DM 1.31, p < 0.001) en los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con insulina glargina comparado con los que recibieron exenatida. No hubo heterogeneidad entre los 4 estudios incluidos (p = 0.94, I² = 0%) y no se encontraron modificaciones luego del análisis de sensibilidad con la exclusión del ensayo de tipo cruzado. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con insulina glargina alcanzó un valor de glucemia en ayunas inferior a 5.6 mmol/l comparado con los que recibieron exenatida (n = 1 032, RR 0.35, p < 0.001) en 3 estudios. La prueba de heterogeneidad mostró un valor de p = 0.66, I² = 0%). Los resultados no se modificaron luego de la exclusión del estudio de tipo cruzado.

No fue posible realizar un metanálisis sobre los 4 estudios que evaluaron los niveles de glucemia posprandial. En los estudios individuales, se encontró una disminución estadísticamente significativa en la glucemia posprandial (luego del desayuno y la cena) con exenatida en comparación con insulina glargina.

Los pacientes tratados con exenatida presentaron una reducción estadísticamente significativa en los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) con respecto a los valores iniciales en comparación con los que recibieron insulina glargina (n = 745, DM -0.18, p < 0.001); pero no hubo diferencias significativas en cuanto al colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

No se contó con datos adecuados sobre los niveles de insulina en ayunas y posprandial y de péptido C.

Los enfermos tratados con agonistas del receptor GLP-1 presentaron una disminución significativa en el peso con respecto al inicio y de mayor magnitud con respecto a los que recibieron insulina glargina (n = 1 473, DM -3.96, p < 0.001).

Los pacientes que recibieron exenatida tuvieron una disminución significativa en la presión arterial sistólica (n = 780, DM -3.59, p = 0.001) en comparación con los tratados con insulina glargina según los datos de dos ensayos, mientras que no hubo diferencias significativas en la presión arterial diastólica.

Dos investigaciones evaluaron las modificaciones en la circunferencia de cintura, pero no se contó con datos para realizar una estimación conjunta, mientras que ningún estudio evaluó la circunferencia de cadera o la relación circunferencia de cintura/cadera.

No se encontraron diferencias entre los grupos en la incidencia total de hipoglucemia (n = 796, RR 0.69). En 2 ensayos se documentaron significativamente más episodios hipoglucémicos nocturnos y, en otro, una mayor incidencia de hipoglucemia nocturna (n = 234, RR 0.40, p = 0.002) en los pacientes tratados con insulina glargina en comparación con los que recibieron exenatida, si bien no pudo realizarse una estimación conjunta.

Los agonistas del receptor GLP-1 se asociaron con una mayor incidencia, en forma significativa, de efectos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con la insulina glargina (n = 1 510, RR 1.23, p < 0.001); sin modificaciones luego del análisis de sensibilidad. En los pacientes tratados con agonistas del receptor GLP-1 hubo una incidencia significativamente superior de efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, constipación y dolor en la parte superior del abdomen, p = 0.01 o menos), mientras que la insulina glargina se asoció con una incidencia significativamente superior de influenza (p < 0.05).

Se contó con información sobre la rentabilidad en 4 estudios y concluyeron que la exenatida se asoció con mayores costos médicos directos en comparación con la insulina glargina, aunque el tratamiento con exenatida tuvo una expectativa de vida y una mejoría en la expectativa de vida ajustada por la calidad similar o aun superior que la insulina glargina.

Discusión

Los autores señalan que hay pocos metanálisis sobre los agonistas del receptor GLP-1 comparados con los análogos de la insulina de acción prolongada en la DBT2. Se presentó un metanálisis de 5 estudios clínicos aleatorizados y se encontró que la insulina glargina redujo significativamente la glucemia en ayunas, pero se asoció con una mayor tasa de episodios hipoglucémicos nocturnos e influenza en comparación con los agonistas del receptor GLP-1. Estos últimos disminuyeron significativamente la glucemia posprandial, los niveles de LDLc, la presión arterial sistólica y el peso y mejoraron la función de las células beta de los islotes pancreáticos, aunque se asociaron con mayores efectos adversos gastrointestinales en comparación con la insulina glargina. Ambos mostraron reducciones similares en los niveles de HbA_1c y en la incidencia total de hipoglucemia. No pudo determinarse si los agonistas del receptor GLP-1 influyen sobre la mortalidad o las complicaciones vinculadas con la DBT2, ya que no se contó con datos al respecto.

Conclusión

Los resultados de este metanálisis indican que los agonistas del receptor GLP-1 son una opción en los pacientes diabéticos que no lograron los objetivos terapéuticos con los hipoglucemiantes orales, especialmente en aquellos con sobrepeso u obesidad. Es necesaria la realización de investigaciones con un seguimiento prolongado para determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de los agonistas del receptor GLP-1.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología