Conceptos Actuales Sobre Epidemiología, Clínica, Prevención y Tratamiento de la Retinopatía Diabética y el Edema Macular Diabético

• AUTOR : Boscia F
• TITULO ORIGINAL : Current Approaches to the Management of Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Oedema
• CITA : Drugs 70(16):2171-2200, 2010
• MICRO : La retinopatía diabética es una causa frecuente de ceguera en los países desarrollados y el edema macular es una de sus principales complicaciones. En el presente trabajo se revisan algunos conceptos importantes sobre epidemiología, fisiopatología, presentación clínica, manejo preventivo y estrategias terapéuticas de esta enfermedad.

 

Introducción

La retinopatía diabética (RD) representa la tercera causa de ceguera en los países desarrollados occidentales, después de la degeneración macular relacionada con la edad y el glaucoma. Desde hace más de un cuarto de siglo, el manejo de esta entidad depende fundamentalmente de las terapias que utilizan láser. Sin embargo, diversos estudios han brindado un nuevo enfoque sobre las medidas preventivas que pueden contribuir a retrasar el comienzo de la enfermedad, así como otros ensayos que se ocupan de su fisiopatología han dado como resultado el surgimiento de estrategias terapéuticas alternativas.

El presente trabajo es una revisión actualizada de la información disponible sobre epidemiología, fisiopatología, prevención y tratamiento de la RD, así como del edema macular diabético (EMD).

Epidemiología

Los cálculos de prevalencia actuales para la RD suelen ser más bajos que los de décadas pasadas, hecho que puede estar reflejando un mejor control glucémico en los pacientes con diabetes. Las tasas de prevalencia en los pacientes con diabetes tipo 1 son del 37% en España, 42% en Suecia y 54% en Dinamarca, mientras que para la diabetes tipo 2, ascienden al 27%, 28%, y entre 32% y 39%, respectivamente. En Estados Unidos, la prevalencia de la RD en los pacientes con diabetes es del 28.5%. De acuerdo con un ensayo a largo plazo realizado en ese país, el 64% de los pacientes con diabetes tipo 1 presentaban indicios de RD al comienzo del estudio; la tasa de acumulación progresiva a los 25 años fue del 83%, de los cuales el 42% progresó a RD proliferativa. Se estima que el número de personas con RD en Estados Unidos se triplicará para el año 2050.

Una de las principales complicaciones de la RD es el EMD, cuya prevalencia varía entre distintas poblaciones. En una cohorte danesa, se informó que era del 9.6%. Según un estudio realizado en Estados Unidos la incidencia de EMD durante un período de 10 años fue del 20.1% en los pacientes «de inicio temprano» de la enfermedad (diagnosticados antes de los 30 años), del 25.4% en aquellos «de comienzo tardío» que utilizaban insulina y del 13.9% en los «de comienzo tardío» que no utilizaban insulina; luego de 25 años, la incidencia acumulada para el primer grupo alcanzó el 29%. Otro estudio que tuvo lugar en ese país indicó que los costos en salud de los pacientes con EMD son un 30% más altos que los de aquellos que no padecen esta complicación.

Presentación clínica

Las técnicas utilizadas para la detección y evaluación de la RD y el EMD incluyen la fotografía estereoscópica de fondo de ojo, la oftalmoscopia directa e indirecta, la angiografía fluoresceínica, la retinografía midriática y no midriática, y la tomografía óptica de coherencia (OCT). Esta última es especialmente útil como herramienta diagnóstica y pronóstica para la evaluación del EMD, ya que mide los cambios que se producen en el espesor macular. Las nuevas tecnologías asociadas con la OCT, sobre todo la OCT de dominio espectral, han permitido comprender mejor la fisiopatología del EMD, además de brindar un diagnóstico más eficaz.

Los hallazgos clínicos de la RD varían según el grado de afectación de los vasos retinianos. El estadio más temprano es la RD no proliferativa leve, que se caracteriza por un incremento de la permeabilidad vascular retiniana, microaneurismas, hemorragias intrarretinianas y exudados algodonosos. Esta etapa puede progresar a la RD proliferativa grave -el estadio más destructivo- con formación de neovasos en la superficie retiniana que se extienden hacia el vítreo.

El EMD se produce por acumulación intrarretiniana de líquidos como resultado de la rotura de la barrera hematorretiniana. Puede presentarse en cualquier estadio de la enfermedad, pero la probabilidad de que ocurra se incrementa con la progresión de la RD (es menor del 10% en la RD no proliferativa y asciende a alrededor del 70% en la RD proliferativa grave). El EMD puede ser focal o difuso y, por lo general, causa una pérdida moderada de la visión. La neovascularización retiniana y las complicaciones características de la RD proliferativa suelen causar una grave pérdida visual.

Fisiopatología

La fisiopatología de la RD es muy compleja e involucra distintos tipos celulares (células endoteliales, pericitos, neuronas, células de la glía y de la microglía). Los efectos sobre las neuronas retinianas se manifiestan como deterioro en la visión de los colores y en la sensibilidad al contraste, así como cambios electrorretinográficos. Estos efectos preceden al comienzo de las lesiones de los vasos retinianos y probablemente sean el reflejo de la apoptosis de neuronas de la retina que se produce precozmente en el curso de la enfermedad.

Se ha sugerido que la hiperglucemia es el principal factor asociado a la fisiopatología de la RD. Si bien aún no se ha podido hallar una relación directa entre la hiperglucemia y la patología vascular, los factores que contribuyen a esta incluyen la acumulación de especies reactivas del oxígeno y de productos finales de la glucosilación avanzada, así como la elevación de las concentraciones de la óxido nítrico sintasa y la activación de la proteinquinasa C. También contribuye en gran medida la liberación de factores de crecimiento angiogénico inducida por la isquemia, especialmente del factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE).

La inflamación se ha propuesto como mecanismo fisiopatológico de la RD. La afluencia de células inflamatorias desempeñaría un papel en la angiopatía microvascular que conduciría a la isquemia, el edema y la consiguiente neovascularización, característica de la RD proliferativa. Asimismo, varios mediadores proinflamatorios, como el FCVE y el factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés) alfa, tendrían participación en dicho mecanismo.

Por último, existen efectos mecánicos asociados con cambios en la interfase vitreorretiniana que pueden conducir a la tracción macular y a la exacerbación del EMD. Estos efectos justifican el uso de la vitrectomía en la RD proliferativa grave.

Manejo preventivo

Varios estudios han demostrado que un estricto control glucémico puede evitar la aparición y progresión de la RD. Por su parte, la información sugiere (aunque no demuestra en forma fehaciente) que la terapia antihipertensiva y el control lipídico también contribuirían a la prevención de esta entidad.

Un ensayo que investigó los efectos de lograr un control glucémico intensivo en comparación con el control convencional halló un 76% de reducción en la incidencia de RD y un 54% de disminución en la tasa de progresión de la enfermedad en el grupo sometido a tratamiento intensivo luego de 6.5 años de seguimiento en comparación con el otro grupo. Otro estudio de similares características halló una reducción del 28% en la necesidad de fotocoagulación en el grupo que recibió tratamiento intensivo luego de 10 años de seguimiento. Sin embargo, a pesar de estos beneficios potenciales, se debe tener en cuenta que los regímenes intensivos aumentan notablemente el riesgo de hipoglucemia, lo cual puede derivar en un incremento de la mortalidad.

Por otra parte, parece existir una relación entre la presión arterial y la incidencia, progresión y gravedad de la RD; varios estudios han brindado indicios de que la terapia antihipertensiva podría ser útil en el tratamiento de esta entidad. Específicamente, los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina obtendrían los mejores resultados, no sólo por sus efectos sobre la presión arterial sino también por un posible efecto directo a nivel retiniano.

Por último, la dislipidemia ha sido asociada a un aumento del riesgo de RD. De los ensayos que investigaron los efectos de la terapia hipolipemiante, aquel en el que se utilizó atorvastatina no pudo demostrar un impacto sobre la progresión de la enfermedad, mientras que otro en el que se empleó fenofibrato mostró una disminución significativa en la necesidad de fotocoagulación a los 5 años. No obstante, los hallazgos de este último ensayo no son fáciles de interpretar, ya que dicha disminución no tuvo una relación directa con los niveles de lípidos, por lo que se sugiere que otros efectos del fenofibrato, más allá de sus propiedades hipolipemiantes, tendrían relevancia en este caso.

Estrategias terapéuticas

La fotocoagulación panretiniana con láser se utiliza en el tratamiento de la RD no proliferativa grave y de la RD proliferativa. Se ha informado que esta técnica alcanza un 50% de reducción en la pérdida visual. Asimismo, la fotocoagulación focal se utiliza para el tratamiento del EMD clínicamente significativo. No obstante, las terapias con láser no están exentas de complicaciones. Los posibles efectos adversos incluyen pérdida de la agudeza visual posterior al tratamiento, alteración en la percepción de los colores, ceguera nocturna, pérdida de la visión periférica, neovascularización coroidea, metaplasia del epitelio pigmentario retiniano y quemadura accidental de la fóvea.

Aunque la fotocoagulación brinda beneficios clínicos considerables, no todos los pacientes con RD proliferativa o EMD experimentan mejorías en la agudeza visual luego de su aplicación. En muchos de estos casos, la vitrectomía vía pars plana es una opción terapéutica para tener en cuenta. Este método puede emplearse en caso de hemorragia vítrea, proliferación fibrovascular o desprendimiento de retina traccional. La vitrectomía también se utiliza para el tratamiento del EMD, en particular cuando este se acompaña de tracción macular. No obstante, este método tampoco está exento de complicaciones: se ha informado formación de cataratas, desprendimiento de retina, reproliferación de membranas fibrovasculares, hemorragias vítreas, rubeosis iridis y glaucoma neovascular como consecuencia de esta técnica. Al respecto, la administración intravítrea de agentes anti-FCVE, como el bevacizumab, antes del procedimiento ha demostrado reducir la probabilidad de hemorragias posquirúrgicas.

Dado que la inflamación se ha asociado a la etiología de la RD, tanto los antiinflamatorios no esteroides (AINE) como los corticosteroides están siendo evaluados para el tratamiento de esta afección y del EMD, aunque aún no se aprobaron para este uso. Los estudios con aspirina en altas dosis no han demostrado resultados positivos, pero otros AINE (nepafenac y bromfenac) se encuentran en estudio para uso tópico. Asimismo, el corticosteroide sintético triamcinolona se ha utilizado por vía intravítrea para el tratamiento del EMD con resultados favorables en muchos casos, aunque su aplicación se asocia frecuentemente a formación de cataratas y aumento de la presión intraocular. Si bien se reconoce que la fotocoagulación con láser es superior a la triamcinolona intravítrea para el tratamiento de la RD y del EMD, esta última aún puede tener éxito en los pacientes en quienes la terapia con láser ha fracasado.

Por último, se encuentran en investigación numerosos compuestos que actúan sobre diversos procesos celulares involucrados en la fisiopatogenia de la RD y que podrían ser útiles para su tratamiento. Las proteínas celulares que son importantes para la patogenia de la enfermedad y que han sido más extensamente estudiadas son el FCVE, el TNF alfa y la proteinquinasa C beta 2. El FCVE promueve la angiogénesis y la permeabilidad vascular; sus niveles se encuentran elevados en los ojos de los pacientes con RD, por lo que varios antagonistas de esta sustancia (entre ellos, pegaptanib, ranibizumab y bevacizumab) están siendo investigados. El TNF alfa es una citoquina proinflamatoria que se encuentra elevada en el humor vítreo y en el plasma de los pacientes con RD; en modelos preclínicos se demostró que la administración de inhibidores del TNF alfa (como el infliximab) reduce el daño microvascular retiniano e inhibe la neovascularización. Por su parte, la proteinquinasa C beta 2 se encuentra elevada en la hiperglucemia. Los estudios preclínicos demostraron que un inhibidor de esta sustancia, la ruboxistaurina, puede inhibir varios procesos de potencial relevancia para la fisiopatología de la RD, por lo que su eficacia para el tratamiento de esta enfermedad y del EMD se encuentra en estudio.

Conclusión

La RD es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados occidentales. Últimamente, se han hecho grandes progresos en la comprensión de su compleja fisiopatología. Las estrategias preventivas se basan en el mantenimiento de un estricto control glucémico y en el tratamiento de las comorbilidades asociadas (hipertensión y dislipidemia). La fotocoagulación con láser, los corticosteroides y los agentes anti-FCVE han demostrado ser eficaces en el tratamiento del EMD y de algunos casos de RD proliferativa. Aún se encuentran en investigación varios agentes anti-FCVE, así como otros compuestos dirigidos contra objetivos moleculares específicos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología