Analizan Factores Predictivos de Resistencia al Tamoxifeno en Tumores de Mama Positivos para el Receptor de Estrógenos Alfa

• AUTOR : Chong K, Subramanian A, Sharma A, Mokbel K
• TITULO ORIGINAL : Measuring IGF-1, ER-Alpha and EGFR Expression Can Predict Tamoxifen-Resistance in ER-Positive Breast Cancer
• CITA :Anticancer Research 31(1):23-32, Ene 2011
• MICRO : Los tumores de mama resistentes al tamoxifeno tienen menores niveles de expresión de receptores del factor de crecimiento 1 similar a la insulina y del receptor de estrógenos alfa y mayores de receptor del factor de crecimiento epidérmico. La expresión de los dos primeros puede predecir la resistencia al tamoxifeno, que podría estar mediada por los mayores niveles del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Introducción

La resistencia al tamoxifeno es un desafío importante para el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos alfa (RE-alfa). A pesar de que el tamoxifeno es el tratamiento de referencia para este tipo de tumores, este agente sigue sin ser eficaz hasta en un 30% de los casos. Se ha sugerido que la imprevisibilidad de las respuestas terapéuticas puede estar relacionada con el ensayo que se usa en la actualidad para medir el RE-alfa en el que se emplean la inmunohistoquímica (IHQ) y la puntuación de Allred. Sin embargo, otros estudios han revelado que el fenotipo de cáncer de mama resistente al tamoxifeno también puede deberse a una alteración en las vías celulares que involucran el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1R), el RE-alfa, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2).

Los datos respecto del aumento o la disminución del IGF-1R en las líneas celulares de cáncer de mama resistentes a los antiestrógenos son contradictorios. Algunos estudios sugieren que la expresión y la actividad del IGF-1R son importantes para mantener el fenotipo resistente al tamoxifeno, mientras que en otro estudio se observó una disminución en la expresión del IGF-1R en las líneas celulares resistentes al tamoxifeno. Se ha propuesto que la disminución en la expresión del RE-alfa en las células de cáncer de mama también podría ser una característica de la resistencia al tamoxifeno. Diversos estudios han sugerido que la sobreexpresión del EGFR y el HER-2 en las células de cáncer de mama positivas para el RE-alfa puede promover la resistencia a los antiestrógenos.

El objetivo de este estudio fue analizar el patrón de expresión génica de los tumores de mama resistentes y sensibles al tamoxifeno. En primer lugar, los autores quisieron evaluar si los niveles de ARN mensajero (ARNm) de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 podrían ser utilizados para predecir un tiempo más corto para manifestar resistencia al tratamiento con tamoxifeno. En segundo lugar, analizaron si los niveles de expresión del ARNm de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 eran diferentes en los tumores de mama resistentes y sensibles al tamoxifeno. Por último, estudiaron la correlación entre IGF-1, IGF-1R, EGFR y HER-2 y los niveles de ARNm del RE-alfa en los tumores resistentes y sensibles al tamoxifeno para evaluar si los patrones de expresión génica podrían estar asociados con algún fenotipo.

Pacientes y métodos

La población estudiada incluyó pacientes con cáncer de mama, positivo para RE-alfa en la histopatología, en quienes se realizó una cirugía de mama y que recibieron terapia adyuvante en forma de quimioterapia o radioterapia. Se confirmó que todas las participantes estuvieran libres de metástasis a distancia antes de la cirugía. Las pacientes fueron tratadas posteriormente con tamoxifeno durante 5 años. Durante la etapa de seguimiento, se identificaron aquellas que experimentaron recurrencia o metástasis durante el tratamiento con tamoxifeno. El tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno se midió en meses, desde el comienzo del tratamiento hasta la identificación del cáncer de mama recurrente o metastásico.

Selección de pacientes

Las pacientes fueron divididas en dos grupos principales: resistentes al tamoxifeno (Tam-R, n = 23) y sensibles al tamoxifeno (n = 69). Asimismo, las participantes del grupo Tam-R fueron subdivididas en dos grupos: Tam-R1 (n = 11), compuesto por mujeres con cáncer de mama que no respondieron al tratamiento primario con tamoxifeno. Debido a su edad avanzada o a comorbilidades graves, estas participantes no fueron sometidas a cirugía inicialmente, sino que recibieron el tratamiento primario con tamoxifeno. Ya que estos tumores de mama progresaron durante el tratamiento primario, las pacientes fueron sometidas a mastectomía o a una cirugía de conservación de mama. Las muestras de tejido tumoral fueron tomadas de esas extirpaciones quirúrgicas. El segundo grupo, Tam-R2 (n = 12), estuvo integrado por los casos que experimentaron recurrencia o metástasis mientras recibían tratamiento con tamoxifeno. En estas pacientes se practicó una mastectomía o una cirugía de conservación de mama y se realizó tratamiento con quimioterapia o radioterapia antes de la administración de 20 mg diarios de tamoxifeno. Dentro de los 5 años posteriores al tratamiento primario, estas participantes presentaron recurrencia o metástasis. Las muestras de tejido tumoral se tomaron de las extirpaciones quirúrgicas previas al tratamiento con tamoxifeno.

El grupo sensible al tamoxifeno incluyó mujeres en quienes se practicó una mastectomía o una cirugía de conservación de mama poco después de ser diagnosticadas y se realizó el tratamiento adyuvante correspondiente. Poco después de la cirugía, las pacientes recibieron tamoxifeno (20 mg diarios) y durante los 5 años posteriores no presentaron recurrencias o metástasis.

Los niveles de ARNm de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 se midieron mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-TR), a partir de los tumores extirpados quirúrgicamente.

Resultados

Utilización de la expresión de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 como un factor predictivo del tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno

Solamente las participantes en el grupo Tam-R2 y en el grupo sensible al tamoxifeno fueron incluidas en la prueba de Kaplan-Meier. Las participantes del grupo Tam-R1 fueron excluidas debido a que al momento de la cirugía inicial ya se conocía la resistencia al tamoxifeno. La mayor expresión del IGF-1 estuvo asociada significativamente con un tiempo más prolongado hasta manifestar resistencia al tamoxifeno (p < 0.001). Por otro lado, la expresión del IGF-1R y los niveles de ARNm de EGFR y HER-2 no se asociaron significativamente con el tiempo hasta presentar resistencia al tamoxifeno (p = 0.476, p = 0.205 y p = 0.102, respectivamente).

Los autores observaron que los tumores con mayores niveles de ARNm del RE-alfa necesitaron un tiempo más prolongado para manifestar resistencia al tamoxifeno en comparación con los tumores con menor expresión del RE-alfa (p = 0.013). Mediante la IHQ y la puntuación de Allred, los investigadores evaluaron si la expresión del RE-alfa puede predecir el tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno. No se encontró asociación alguna entre estos parámetros (p = 0.277).

Expresión de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 en el grupo sensible y los grupos resistentes al tamoxifeno

No se observaron diferencias en los niveles de ARNm de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 entre los grupos Tam-R1 y Tam-R2. Se verificó una expresión significativamente menor de los niveles de ARNm de IGF-1 y RE-alfa en las participantes resistentes a tamoxifeno (Tam-R1 junto con Tam-R2) en comparación con las pacientes sensibles al fármaco (p = 0.002 y p = 0.026, respectivamente). Cuando se compararon los grupos Tam-R1 y Tam-R2 por separado con el grupo sensible al tamoxifeno, los niveles de ARNm de IGF-1 y RE-alfa fueron menores solamente en el Tam-R2 (p = 0.006 y p = 0.033). Por su parte, los niveles de ARNm del EGFR fueron significativamente mayores en el grupo Tam-R2 en comparación con el grupo sensible al tamoxifeno (p = 0.045). Cuando se compararon los casos resistentes al tamoxifeno (Tam-R2 y Tam-R1 en conjunto) con las pacientes sensibles al fármaco, no se observaron diferencias en los niveles de ARNm de IGF-1R, EGFR y HER-2 (p = 0.752, p = 0.361 y p = 0.282, respectivamente).

Correlación de los patrones de expresión génica de IGF-1, IGF-1R, RE-alfa, EGFR y HER-2 en los tejidos tumorales del grupo sensible y los grupos resistentes al tamoxifeno

Los niveles de ARNm del IGF-1 se correlacionaron débilmente con los niveles del IGF-1R en el grupo resistente al tamoxifeno (r = +0.424, p = 0.020) y no se correlacionaron en el grupo sensible (p = 0.147). El IGF-1R no se correlacionó significativamente con RE-alfa, EGFR o HER-2 en los grupos resistentes al tamoxifeno. El IGF-1 se correlacionó fuertemente con el RE-alfa en el grupo sensible al tamoxifeno (r = +0.653, p < 0.001). Un subanálisis adicional del grupo Tam-R1 reveló una fuerte correlación inversa entre el IGF-1 y el RE-alfa (r = -0.856, p < 0.001). Los autores observaron una correlación inversa débil entre los niveles de ARNm de RE-alfa y EGFR en las pacientes resistentes al tamoxifeno (r = -0.387, p = 0.034) pero no en aquellas sensibles (p = 0.109). El HER-2 no se correlacionó con otro patrón de expresión génica en ninguno de los grupos.

Discusión

Los expertos evaluaron los patrones de expresión génica que pudieran sugerir resistencia al tamoxifeno de novo o adquirida. Teóricamente, el ligando IGF-1 debería estimular las células tumorales por su receptor, lo que induciría la antiapoptosis y la resistencia al tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, en este estudio se observó que un aumento en el nivel de ARNm del IGF-1 estuvo asociado con un tiempo más prolongado para manifestar resistencia al tamoxifeno. En el grupo sensible al tamoxifeno, se observó una fuerte correlación entre el IGF-1 y el RE-alfa. En el subanálisis del grupo Tam-R1, el IGF-1 se correlacionó inversamente con los niveles de ARNm del RE-alfa, lo que sugiere que la relación entre la expresión del IGF-1 y del RE-alfa se modificaría durante la aparición de resistencia al tamoxifeno.

En tumores positivos para el RE-alfa, el IGF-1 es un mediador conocido de la estimulación estrogénica y los niveles de RE-alfa tienden a correlacionarse con la expresión del IGF-1R e IGF-1. Las pacientes sensibles al tamoxifeno incluidas en el estudio no habían sido tratadas con tamoxifeno y aún recibían estimulación estrogénica al momento de la cirugía para la recolección de muestras tumorales, lo cual podría explicar los mayores niveles de ARNm del IGF-1 en este grupo. Debido a que los tumores de mama resistentes al tamoxifeno se independizan de la estimulación estrogénica, los autores argumentan que este mecanismo puede perderse y que esto explicaría los menores niveles de IGF-1 en los grupos resistentes al tamoxifeno.

Un mayor nivel de ARNm del RE-alfa estuvo asociado con mayor tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno. Basados en la puntuación Allred, los autores evaluaron si la expresión proteica del RE-alfa puede ser utilizada para determinar el tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno. El RE-alfa, medido con IHQ y la puntuación Allred, no predijo el tiempo hasta presentar resistencia al tamoxifeno. Además, los grupos resistentes al tamoxifeno presentaron niveles de ARNm del RE-alfa significativamente menores en comparación con el grupo sensible al fármaco. Este resultado coincide con otros estudios en los que se observó que la expresión del RE-alfa podría ser un factor determinante de la eficacia del tratamiento con antiestrógenos. Asimismo, los autores destacan la necesidad de utilizar otras técnicas para medir el estado del RE-alfa, en lugar del método de la IHQ comúnmente empleado en la práctica clínica diaria.

Si bien la expresión del EGFR no estuvo asociada con el tiempo hasta manifestar resistencia al tamoxifeno, los autores observaron que las pacientes que presentaron recurrencia o metástasis (el grupo Tam-R2) tuvieron niveles mayores de ARNm del EGFR en comparación con las mujeres sensibles al tamoxifeno. Por otro lado, el EGFR se correlacionó inversamente con los niveles de ARNm del RE-alfa en el grupo resistente al tamoxifeno. Los investigadores argumentan que a medida que la expresión del EGFR aumenta en las muestras resistentes al tamoxifeno, la expresión del RE-alfa disminuiría. La correlación inversa entre los niveles de ARNm de EGFR y RE-alfa no se observó en el grupo sensible, lo que significaría que este mecanismo puede ser un paso importante en la aparición del fenotipo resistente al tamoxifeno.

 Conclusión

La expresión de IGF-1 y RE-alfa en tumores de mama puede medirse para predecir la resistencia al tamoxifeno. Los tumores resistentes a este fármaco parecen tener niveles menores de expresión de IGF-1 y RE-alfa. La medición del ARNm del RE-alfa mediante la PCR-TR puede ser más sensible para determinar la respuesta al tratamiento con tamoxifeno que la medición del RE-alfa mediante la IHQ. La expresión del IGF-1R no se vio alterada en los tumores resistentes al tamoxifeno. El EGFR está sobreexpresado en los tumores de mama propensos a manifestar resistencia al tamoxifeno. La correlación inversa entre la expresión del EGFR y el RE-alfa podría ser una característica de los tumores resistentes al tamoxifeno. Según los autores, esto coincide con otros trabajos que indican que la expresión del EGFR podría ser responsable de la resistencia al tamoxifeno y que esta resistencia podría estar mediada por la menor expresión del RE-alfa.

 

 

Especialidad: Bibliografía - Oncología